磷酸鞘氨醇调控心肌重塑与冠心病发展的研究现状综述

冠心病是心血管疾病中死亡率、残疾率均较高的一种，而心肌细胞缺血缺氧导致的心肌重塑，直接影响冠心病的发生和发展 [1]。冠心病患者主要表现为心肌细胞大量凋亡、纤维化、心功能异常等病理性变化。随着临床深入研究冠心病的致病机制，越来越关注 S1P 等脂质信号分子对该病发生发展的影响 [2]。S1P 激活 RISK 通路（PI3K/Akt、ERK1/2 等）是和 G 蛋白偶联受体（S1PR1-5）相互作用的结果，而激活这些下游信号通路，能抑制心肌细胞凋亡、改善氧化应激反应和炎症，对心血管起到保护作用。S1P 刺激机体分泌大量的促使心肌纤维化的 TGF-β，S1P 的两种合成酶SphK1 与 SphK2，具有不同功能，前者促进成纤维细胞活化和纤维化，后者刺激心肌细胞增殖与重塑。本文旨在综述 S1P 在冠心病、心肌重塑中的双重调控机制及其作为治疗靶点的潜在价值。

一、S1P 对心肌重塑的影响

（一）S1P 参与心肌纤维化

不管是心肌重塑还是冠心病的核心病理性变化均和心肌纤维化相关，S1P 通过双向潜在调控功能参与心肌纤维化进程。S1P 调节成纤维细胞功能的途径是激活 S1PR2、S1PR3 等 S1PR1-5，并促进胶原合成与分泌，S1P 协同或增强 TGF-β 介导的促纤维化反应过程有 TGF-β/Smad 信号通路等多条信号通路的参与 [3]。SphK1 与 SphK2 等 S1P 合成酶具有不同的功能，SphK1 促进成纤维细胞增殖和细胞外基质沉积，SphK2 降低促纤维化基因水平。S1P 与机械应力、炎症因子形成复杂的微环境，共同影响心肌纤维化进程。靶向特异性 S1P 受体或亚型选择性调节，可能为抗心肌纤维化治疗提供新策略。

（二）S1P 参与心肌炎症反应

S1P 通过与其特异性受体（S1PR1-S1PR5）相互作用调节心肌炎症反应，影响免疫细胞浸润、活化、炎症因子释放 [4]。冠心病患者体内的 S1P作用于血管内皮细胞，刺激其分泌多种黏附分子，促使中性粒细胞及单核巨噬细胞聚集在缺血心肌组织中，从而加重心肌炎症反应；S1PR1 和S1PR3 参与白细胞迁移与渗出。S1P 作用于巨噬细胞，影响其极化方向，不仅刺激促炎因子的分泌而加重炎症损伤，还在微环境下诱导抗炎因子的分泌以促进心肌组织修复。从分子机制角度分析 S1P 的作用，其能激活调节 TNF-α、IL-6 等炎性细胞因子合成与分泌的 NF-κB 和 STAT3 等关键信号通路。S1P 促进或抑制心肌炎症最终取决于其时空动态变化及选择性激活其受体亚型，这一特性也使其成为干预冠心病炎症过程的重要靶点。

（三）S1P 影响心肌细胞的存活和再生

S1P 通过结合细胞表面S1PR1，激活细胞内Akt 和 ERK 等通路，调控心肌细胞存活与再生，减少凋亡心肌细胞的数量，使心肌细胞能在缺血、氧化应激等不良环境下存活 [5]。S1P 影响心肌细胞的代谢和能量供应，能起到维持细胞结构和功能完整的作用。S1P 通过影响细胞周期相关基因水平，调控心肌细胞增殖。不同的 S1P 受体亚型可能介导相反效应，因此，精准调控 S1P 信号通路的特定组分，对于促进心肌细胞存活、激发内源性再生潜能，从而改善冠心病、心肌重塑结局具有重要意义。

二、S1P 对冠心病的影响

（一）S1P 参与动脉粥样硬化

S1P 从两个角度调控动脉粥样硬化进程，其受体亚型、细胞微环境、载体蛋白特异性决定 s1P 影响动脉粥样硬化的效应。S1P 通过激活S1PR1-S1PR5 介导的信号通路发挥抗炎、改善内皮功能、保护血管的作用，激活 S1PR1、S1PR3 可增强 eNOS 磷酸化，促进 NO 释放；激活 S1PR2 能促使粥样斑块发展，是由于其能影响 NF-κ B 通路介导的炎症因子分、白细胞黏附、内膜炎症。 S1P 结合不同载体发挥不同的生物学效应：结合载脂蛋白M，能加强抗炎及抗氧化效应；结合白蛋白，能促使动脉粥样硬化发展。S1P 对高密度与低密度脂蛋白跨内皮转运的影响，取决于其对胆固醇转运蛋白 SR-BI 依赖机制的调节作用，并借由钙信号与 E-Syt1 等分子机制协调细胞内胆固醇分布。

（二）S1P 影响斑块的稳定性

S1P 从多个角度影响动脉粥样硬化斑块的稳定性，S1P 通过激活S1PR1 和S1PR3 等特定受体信号通路，恢复血管内皮屏障的完整性，抑制炎症细胞浸润，促进血管平滑肌细胞迁移与增殖，从而增加纤维帽厚度及合成细胞外基质的数量，从结构角度提高斑块稳定性。S1P 可调节巨噬细胞表型极化，抑制促炎 M1 型活化并促进具有吞噬功能 M2 型分化，减少基质金属蛋白酶分泌，延缓细胞外基质降解。然而，过度激活 S1PR2，可加剧炎症反应及氧化应激，使斑块内脂质核心扩大、纤维帽变薄，最终形成易损斑块。S1P 结合不同载体蛋白，可增强其稳定斑块的生物学效应。靶向调节 S1P 受体亚型活性及信号时空特异性，已成为提高斑块稳定性、预防急性冠脉综合征新的方向。

（三）S1P 影响缺血再灌注损伤

S1P 在心肌缺血再灌注损伤过程中发挥细胞保护作用。 s1P 结合S1PR1 等受体，激活 RISK 通路，抑制心肌细胞凋亡，改善钙超载及线粒体功能障碍。S1P 能调节内皮功能，减少白细胞 - 内皮细胞黏附，抑制炎症反应及氧化应激，从而改善微循环。S1P 不同受体亚型对缺血再灌注损伤产生不同效应：激活S1PR1 起到保护作用，激活S1PR2 会抵消部分有益效果。S1P 合成酶 SphK1 和 SphK2 在缺血预处理及后处理中呈现时空特异性表达，S1P 能提高心肌细胞对缺血再损伤的耐受性。靶向 S1P 为减轻缺血再灌注损伤、改善血运重建后心脏功能恢复提供新的治疗策略。

结束语：

S1P 不管是在心肌重塑还是在冠心病进展中均起到复杂而关键的调控作用，其通过激活不同受体及下游信号通路，既能介导心肌保护效应，又可促进纤维化进展。采取有效的干预方法影响 S1P 信号的不同组分（如SphK1/SphK2、特定受体亚型），有望延缓冠心病和心肌重塑病情发展、改善心功能。未来研究需进一步明确 S1P 信号时空动态变化的病理意义，并推动靶向S1P 通路的治疗策略向临床转化。

参考文献：

[1] 王期峰 ， 路霖 .1- 磷酸鞘氨醇、1- 磷酸鞘氨醇受体 2 在急性主动脉夹层患者外周血中的表达及其与预后的关系 [J]. 岭南心血管病杂志 ，2022，28（6）：497-501，512.

[2] 卜妍红 ， 吴虹 ， 孙明慧 ， 等 .1- 磷酸鞘氨醇及其信号通路在炎症相关性疾病中的作用 [J]. 中国药理学通报 ，2019，35（8）：1041-1046.

[3] 梁 栋 ， 田 学 芝 ， 张 晶 梅 ， 等 . 血 清 1- 磷酸鞘氨醇水平对老年急性脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块形成有一定预测价值 [J]. 内科急危重症杂志 ，2024，30（3）：239-242.

[4] 任宇超 ， 张琳 ， 焦晓琪 .1- 磷酸鞘氨醇通过 PI3K/Akt 信号通路对冠心病大鼠心肌细胞凋亡的调控作用研究 [J]. 新中医 ，2020，52（4）：7-10.

[5] 宋松松 ， 于复超 ， 许轩 ， 等 .1- 磷酸鞘氨醇在冠心病合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者血清中的表达及其意义 [J]. 现代医学 ，2021，49（12）：1437-1440.

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作者简介] 张涛（1977 －），男，陕西人，硕士研究生，主任医师

基金项目：西安市创新能力强基计划 - 医学研究项目：S1PR1 在心肌梗死后心室重构中的作用及机制研究（项目编号：22YXYJ0089）