支气管哮喘精准治疗策略与个体化用药方案探讨

1 引言

支气管哮喘是一种以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的异质性疾病，全球范围内患者数量众多，且发病率呈上升趋势。其临床表现多样，包括喘息、气促、胸闷和咳嗽等症状，这些症状具有反复发作性、时间节律性和季节性等特点，严重影响患者的生活质量，甚至可能危及生命。

传统治疗模式多采用“一刀切”的方法，对所有患者实施相似的治疗方案，然而由于哮喘患者存在个体差异，包括遗传背景、环境暴露、疾病表型等方面的不同，这种统一的治疗方式往往难以达到理想的治疗效果，部分患者病情仍得不到有效控制，反复发作。精准治疗与个体化用药理念的出现，为支气管哮喘的治疗带来了新的希望。精准治疗强调根据患者的个体特征，如基因信息、生物标志物、疾病表型等，制定针对性的治疗方案；个体化用药则侧重于根据患者的具体情况，选择合适的药物、确定最佳剂量和给药方式，以提高药物治疗的有效性和安全性。因此，深入研究支气管哮喘的精准治疗策略与个体化用药方案具有重要的现实意义。

2 支气管哮喘的流行病学与发病机制

2.1 流行病学现状

支气管哮喘在全球范围内广泛流行，不同地区的发病率存在一定差异。据相关研究报道，我国 20 岁以上哮喘患者多达 4570 万，患病率为 4.2% 。哮喘的发病不仅给患者带来了身体上的痛苦，还对社会经济造成了沉重负担。患者因病情反复发作需要频繁就医、住院治疗，导致医疗费用增加；同时，由于疾病影响，患者的劳动能力下降，生活质量受损，给家庭和社会带来了较大的经济压力。

2.2 发病机制

支气管哮喘的发病机制较为复杂，涉及多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症。免疫机制在其中起着关键作用，当机体接触过敏原等刺激因素后，免疫系统被激活，产生特异性免疫球蛋白 E（IgE），IgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的受体结合，使这些细胞处于致敏状态。再次接触相同过敏原时，过敏原与细胞表面的 IgE 结合，触发细胞脱颗粒，释放多种生物活性介质，如组胺、白三烯、前列腺素等，这些介质可引起气道平滑肌收缩、黏膜水肿、黏液分泌增加等，导致气道狭窄和气流受限。

神经调节机制也参与哮喘的发病过程。气道神经包括胆碱能神经、肾上腺素能神经和非肾上腺素能非胆碱能神经。胆碱能神经兴奋可引起气道平滑肌收缩和黏液分泌增加；肾上腺素能神经兴奋则使气道平滑肌舒张。在哮喘患者中，神经调节失衡，胆碱能神经张力相对增高，导致气道高反应性。此外，遗传因素在哮喘的发病中也具有重要影响。研究表明，哮喘具有明显的家族聚集性，多个基因与哮喘的发病相关，这些基因涉及免疫调节、气道炎症、气道重塑等多个方面。环境因素如过敏原暴露、空气污染、呼吸道感染、吸烟等也是哮喘发病的重要诱因，它们可与遗传因素相互作用，共同导致哮喘的发生和发展。

3 支气管哮喘的传统治疗模式及局限性

3.1 传统治疗模式

传统治疗模式主要依据哮喘的严重程度进行分级治疗，全球哮喘防治创议（GINA）指南将哮喘分为间歇状态、轻度持续、中度持续和重度持续四个级别，并针对不同级别制定了相应的治疗方案。治疗药物主要分为控制药物和缓解药物两大类。控制药物需长期规律使用，用于抑制气道炎症，降低气道高反应性，预防哮喘发作，包括吸入性糖皮质激素（ICS）、白三烯调节剂、长效 β2 受体激动剂（LABA）等。缓解药物则用于急性发作时快速缓解症状，如短效β2 受体激动剂（SABA）、短效抗胆碱能药物等。

3.2 局限性

传统治疗模式存在诸多局限性。首先，它未能充分考虑患者的个体差异。哮喘患者具有异质性，不同患者在临床表现、疾病进展、对药物的反应等方面存在很大不同。例如，有些患者以嗜酸性粒细胞炎症为主，对糖皮质激素治疗反应较好；而有些患者则以中性粒细胞炎症为主，对糖皮质激素治疗不敏感。传统治疗模式采用统一的治疗方案，无法满足不同患者的个性化需求，导致部分患者治疗效果不佳。

其次，传统治疗模式在药物选择和剂量调整方面缺乏精准性。在药物选择上，往往根据经验和一般情况选择药物，而没有充分考虑患者的具体情况和生物标志物等信息。在剂量调整方面，多依据患者的症状改善情况进行，缺乏客观的指标指导，容易出现剂量不足或过量的情况。剂量不足无法有效控制病情，导致哮喘反复发作；剂量过大则可能增加药物不良反应的发生风险，如长期使用大剂量吸入性糖皮质激素可能引起口腔念珠菌感染、声音嘶哑、骨质疏松等不良反应。

4 支气管哮喘精准治疗策略

4.1 基于表型的精准分型

哮喘表型是指通过临床特征、生理学特征、病理学特征和分子生物学特征等对哮喘患者进行的分类。根据临床特征，哮喘可分为轻度早发性变应性表型、中度早发性变应性表型、重度早发性变应性表型、晚发肥胖表型以及晚发重度非变应型等。轻度早发性变应性表型患者通常在儿童时期发病，有过敏史，症状较轻，对糖皮质激素治疗反应较好；晚发肥胖表型患者多在成年后发病，伴有肥胖，气道炎症以中性粒细胞为主，对糖皮质激素治疗不敏感。

根据诱导痰细胞分类，哮喘可分为嗜酸粒细胞为主型、中性粒细胞为主型、混合细胞型、寡细胞型。嗜酸粒细胞为主型哮喘患者气道炎症以嗜酸性粒细胞浸润为主，与过敏因素密切相关，常伴有气道高反应性，对糖皮质激素治疗反应良好；中性粒细胞为主型哮喘患者气道炎症以中性粒细胞浸润为主，可能与细菌感染、空气污染等因素有关，病情较重，容易反复发作，对糖皮质激素治疗反应较差。

基于表型的精准分型有助于深入了解哮喘的发病机制和病理生理特点，为制定个体化的治疗方案提供依据。针对不同表型的哮喘患者，可以选择更具针对性的治疗药物和治疗策略，提高治疗效果。例如，对于重度早发性变应性哮喘患者，可加用抗 IgE 单抗（奥马珠单抗）进行治疗，该药物可特异性结合游离 IgE ，阻断 IgE 与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的受体结合，从而抑制过敏反应的发生，显著减少哮喘急性发作频率和严重程度。

4.2 生物标志物指导下的治疗选择

生物标志物是指可以客观测量和评价的正常生物过程、病理过程或对药物干预反应的指标。在支气管哮喘的治疗中，生物标志物对于指导治疗选择具有重要意义。

呼出气一氧化氮（FeNO）是一种反映气道嗜酸性粒细胞炎症的生物标志物。FeNO 水平升高提示气道存在嗜酸性粒细胞炎症，这类患者对糖皮质激素治疗反应较好。因此，在哮喘的诊断和治疗过程中，可通过检测 FeNO 水平来评估气道炎症情况，指导糖皮质激素的使用剂量和疗程。对于 FeNO 水平较高的患者，可适当增加糖皮质激素的剂量，以更好地控制气道炎症；而对于 FeNO 水平正常的患者，则可考虑减少糖皮质激素的使用剂量，避免过度治疗。

血嗜酸性粒细胞计数也是常用的生物标志物之一。血嗜酸性粒细胞计数升高与哮喘的发作和严重程度相关，可作为判断哮喘病情和预测治疗效果的指标。在哮喘的治疗中，可根据血嗜酸性粒细胞计数来调整治疗方案。对于血嗜酸性粒细胞计数持续升高的患者，可能需要使用更高剂量的糖皮质激素或联合其他抗炎药物进行治疗。此外，过敏原特异性 IgE 检测对于明确哮喘的过敏原具有重要意义。通过检测患者血清中过敏原特异性 IgE 水平，可以确定患者对哪些过敏原过敏，从而指导患者避免接触过敏原，同时也可为特异性免疫治疗提供依据。对于明确过敏原且无法避免接触的患者，可考虑进行特异性免疫治疗，通过逐渐增加过敏原提取物的剂量，使患者对过敏原产生耐受，从而减轻哮喘症状，减少哮喘发作频率。

4.3 多学科协作的精准治疗模式

支气管哮喘的治疗涉及多个学科领域，包括呼吸内科、变态反应科、儿科、耳鼻喉科等。多学科协作的精准治疗模式强调各学科之间的密切合作与交流，共同为哮喘患者制定个体化的治疗方案。

呼吸内科医生在哮喘的诊断和治疗中起着核心作用，他们具有丰富的临床经验和专业知识，能够对患者的病情进行全面评估和诊断，制定合理的治疗方案，并指导患者正确使用药物和进行自我管理。变态反应科医生则专注于过敏原的检测和特异性免疫治疗，对于明确过敏原的哮喘患者，变态反应科医生可以根据患者的具体情况制定个性化的免疫治疗方案，并进行全程监测和管理。

儿科医生在儿童哮喘的治疗中具有重要作用，由于儿童的身体发育尚未成熟，其哮喘的发病机制和临床表现与成人有所不同，儿科医生能够根据儿童的生理特点制定适合儿童的治疗方案，同时关注儿童的生长发育情况，确保治疗的安全性和有效性。耳鼻喉科医生则可对合并过敏性鼻炎等上气道疾病的哮喘患者进行诊断和治疗，因为过敏性鼻炎与哮喘密切相关，两者常同时存在，相互影响。治疗过敏性鼻炎有助于改善哮喘症状，提高哮喘的控制水平。

通过多学科协作，各学科医生可以充分发挥各自的专业优势，从不同角度对哮喘患者进行全面评估和治疗，为患者提供更加精准、个性化的医疗服务，提高哮喘的治疗效果和患者的生活质量。

5 支气管哮喘个体化用药方案

5.1 药物选择

根据患者的哮喘表型、生物标志物、过敏史等因素，个体化选择治疗药物。对于轻度早发性变应性哮喘患者，首选吸入性糖皮质激素（ICS）进行治疗，如布地奈德吸入气雾剂、丙酸氟替卡松吸入粉雾剂等，ICS 可有效抑制气道炎症，降低气道高反应性，预防哮喘发作。若患者症状较轻，也可单独使用白三烯调节剂，如孟鲁司特钠咀嚼片，该药物通过阻断白三烯通路，减轻支气管痉挛，适用于过敏性哮喘的长期控制。

对于中度持续哮喘患者，通常采用 ICS+ 长效 β2 受体激动剂（LABA）联合治疗，如沙美特罗替卡松粉吸入剂、布地奈德福莫特罗粉吸入剂等。ICS 与 LABA 具有协同作用，ICS 可减轻气道炎症，LABA可扩张支气管，两者联合使用可更好地控制哮喘症状，减少急性发作频率。

对于重度哮喘患者，尤其是嗜酸性粒细胞为主型哮喘，可在 ICS +LABA 治疗的基础上加用生物靶向治疗药物，如抗 IgE 单抗（奥马珠单抗）、抗 IL-5 单抗（美泊利单抗）等。这些生物靶向治疗药物可特异性作用于哮喘发病的关键环节，精准抑制气道炎症，显著改善患者的病情和生活质量。对于中性粒细胞为主型哮喘患者，若反复急性发作，可考虑加用大环内酯类抗生素，如阿奇霉素，大环内酯类抗生素具有抗炎和免疫调节作用，可减轻气道炎症，减少哮喘发作。

5.2 剂量调整

药物剂量的调整应根据患者的症状控制情况、肺功能检查结果、生物标志物水平等进行综合评估。在哮喘治疗初期，通常采用起始剂量进行治疗，经过一段时间的治疗后，根据患者的病情变化调整药物剂量。

对于使用 ICS 治疗的患者，若症状得到良好控制，肺功能稳定，FeNO 水平和血嗜酸性粒细胞计数正常，可考虑逐步减少 ICS 的剂量，以减少药物不良反应的发生风险。但减量过程应缓慢进行，并密切观察患者的病情变化，若减量后病情出现反复，应及时恢复原剂量。

对于使用生物靶向治疗药物的患者，剂量的调整需更加谨慎。生物靶向治疗药物的作用机制较为复杂，剂量调整不当可能会影响治疗效果或增加不良反应的发生风险。因此，在使用生物靶向治疗药物前，应充分评估患者的病情和身体状况，确定合适的起始剂量。在治疗过程中，定期监测患者的生物标志物水平和病情变化，根据监测结果调整药物剂量。例如，对于使用奥马珠单抗治疗的患者，可根据患者的体重和血清总 IgE 水平确定初始剂量，在治疗 3 - 6 个月后，根据患者的症状控制情况和急性发作频率调整剂量。

5.3 给药方式优化

选择合适的给药方式对于提高药物治疗效果至关重要。吸入给药是哮喘治疗的主要给药方式，具有起效快、作用直接、全身不良反应少等优点。常见的吸入装置包括气雾剂、干粉吸入剂和雾化吸入装置等。

气雾剂是一种常用的吸入装置，使用时需配合储雾罐，以提高药物的肺部沉积率。但对于一些患者，尤其是儿童和老年人，使用气雾剂可能存在一定的困难，如手口协调性差、无法正确按压气雾剂等。干粉吸入剂则具有使用方便、无需配合储雾罐等优点，但使用干粉吸入剂时需要患者有较强的吸气能力，对于一些吸气功能较弱的患者可能不太适用。雾化吸入装置适用于各年龄段的患者，尤其是儿童、老年人和小儿患者，它可以将药物雾化成微小颗粒，直接吸入呼吸道，但雾化吸入治疗需要一定的时间和设备，使用相对不够便捷。

因此，在选择给药方式时，应根据患者的年龄、病情、吸气能力、使用方便程度等因素综合考虑，选择最适合患者的给药方式。同时，应加强对患者吸入装置使用方法的培训，确保患者能够正确使用吸入装置，提高药物的肺部沉积率，从而保证治疗效果。

6 精准治疗与个体化用药面临的挑战

6.1 技术层面

生物标志物的检测技术和精准诊断技术仍有待进一步提高。目前，虽然已经发现了一些与哮喘相关的生物标志物，但部分生物标志物的检测方法还不够准确、便捷，检测成本也较高，限制了其在临床的广泛应用。例如，一些生物标志物的检测需要在特定的实验室条件下进行，检测周期较长，无法及时为临床治疗提供依据。

精准诊断技术也面临着挑战。哮喘的异质性使得准确诊断哮喘表型和分型具有一定难度，目前尚缺乏统一的、准确的诊断标准和方法。一些先进的诊断技术，如基因检测、蛋白质组学分析等，虽然具有潜在的应用价值，但目前仍处于研究和探索阶段，尚未在临床得到广泛应用。

6.2 患者层面

患者对精准治疗和个体化用药的认知度和依从性较差。部分患者对哮喘的治疗存在误解，认为只要症状缓解就可以停药，不重视长期规律治疗。在精准治疗和个体化用药过程中，患者需要接受更多的检查和监测，如生物标志物检测、肺功能检查等，部分患者对这些检查存在抵触情绪，不愿意配合治疗。此外，精准治疗和个体化用药可能会增加患者的经济负担。一些新型的生物靶向治疗药