利伐沙班在儿童静脉血栓栓塞症的应用

摘要：静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）在健康儿童中很少见，但在患有基础疾病的儿童中是一个日益严重的问题，近年来不断呈现上升趋势。利伐沙班是目前唯一一个被批准用于儿童静脉血栓栓塞治疗及预防静脉血栓栓塞复发的新型口服抗凝药，具有口服吸收快、不受食物影响、不用检测INR值、血药浓度较快达到峰值，且半衰期较短，停药后抗凝作用消失较快、除特殊情况（中重度肾功能损害，年龄≥80岁， 体重≤60kg， 肌酐值≥1.5mg/ml等），一般治疗人群无需调整剂量等优势被广泛应用于临床。利伐沙班在治疗VTE和PE及预防其复发方面、其出血风险方面的临床试验结果均不比常规凝血（VKA、LMWH）治疗差，疗效和安全性与依诺肝素相当，能有效降低静脉血栓复发，且不会增加死亡、大出血等风险。在儿童治疗VTE方面一样安全有效。现就利伐沙班在儿童血栓栓塞症的适应症、药理作用、安全性、有效性、经济性及不良反应等方面进行综述，为临床实践提依据。

关键词：利伐沙班；深静脉血栓；有效性；安全性；经济性；不良反应

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）包括深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）。VTE临床发病率高，并易导致死亡和长期后遗症[1]。近年来，随着重症患儿生存期的延长、临床对疾病认知和诊断能力的提高，儿童VTE的发病率显著增加。与成人不同的是，儿童VTE通常由多种危险因素诱发，很少为特发性，约90%以上的VTE儿童患者有严重的基础疾病、诱发因素或遗传性血栓前状态，中心静脉导管（central venous catheter，CVC）是最常见的危险因素，这与新生儿近 90% 的 VTE 和年龄较大的儿童 >60% 有关[2]。

目前我国尚无专门针对儿童VTE防治的相关指南共识，国外指南主要推荐使用普通肝素、低分子量肝素、磺达肝葵钠或口服维生素 K 拮抗剂治疗儿童静脉血栓栓塞症[3] ，但这些传统抗凝药物多数需要皮下注射或频繁抽血监测抗凝效应，且由于不可预测的药代动力学及许多食物和药物相互作用，对于儿童来说依从性是面临的极大问题。因此对于需日常口服治疗的患儿，因自身基因等原因导致INR异常，或因禁忌症等无法使用VKA，则需要选择直接Ⅹa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班或贝曲沙班）进行治疗。本文就利伐沙班治疗儿童静脉血栓栓塞症的适应症、药理作用、安全性、有效性、经济性及不良反应等方面进行相关综述，为临床实践提供依据。

1 利伐沙班的儿童适应症批准情况

利伐沙班是儿童较常用的直接Ⅹa因子抑制剂，基于成人VTE数据外推并结合儿童临床研究数据的支持，2021年后相继在欧盟、日本和中国批准用于儿童VTE的治疗和预防复发。表1为各国利伐沙班在儿童适应症批准情况：

2 利伐沙班的药理作用

利伐沙班是一种口服，具有生物利用度的Xa因子抑制剂， 能高度选择性的和竞争性的与Xa因子的活性位点结合， 来竞争性抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活性，抑制凝血酶产生和纤维蛋白凝血块形成，无需辅助因子介导，这种结合是可逆的[4]。利伐沙班对凝血酶没有直接作用， 但可通过抑制Xa因子活性阻碍凝血酶的形成， 继而阻碍纤维蛋白的形成， 最终抑制血栓的形成和扩大。且利伐沙班不影响激动剂诱导的血小板聚集， 因此对主要止血没有直接作用， 但可以通过抑制Xa因子活性间接抑制血小板聚集[5]。

3利伐沙班有效性、安全性及经济性

利伐沙班是目前唯一一个在中国被批准用于儿童静脉血栓栓塞治疗及预防静脉血栓栓塞复发的新型口服抗凝药，对比传统抗凝药品其不受常规凝血监测、注射或者饮食等的限制，患者依从性高。

在有效性上，与传统治疗方案低分子肝素+华法林相比，利伐沙班能显著降低深静脉血栓的复发（RR 0.43， 95%CI [0.25-0.73]），在静脉血栓复发（RR 0.56， 95%CI[0.25-1.25]）、肺栓塞（RR 1.14， 95%CI [0.63-2.06]）和死亡率（RR 0.81， 95%CI [0.55-1.20]）等有效性指标方面无显著差异。在安全性上，与传统治疗方案低分子肝素+华法林相比，利伐沙班不增加大出血（RR 0.86， 95%CI [0.47-1.57]）、出血（RR 1.03， 95%CI [0.84-1.26]）和临床相关非大出血（RR 1.02， 95%CI [0.82-1.26]）的发生率。在经济性上，已有的卫生技术评估和经济学结果显示，利伐沙班在英国、加拿大、美国和葡萄牙用于深静脉血栓具有经济性[6]。

在儿童方面，与护理标准（SOC ）相比，接受直接口服抗凝剂（DOACs）治疗的 VTE 患者的VTE 复发率显著降低，VTE相关的死亡率和大出血发生率相似，CRNMB的发生率较高。对于年龄<18的儿童VTE患者，与长期标准抗凝（SAC）相比，接受DOACs治疗的VTE儿童人群的大出血发生率相似 （RR：0.46 ，95%CI：0.14 - 1.57） 和临床相关非大出血的发生率（CRNMB）较高 （RR：2.71 ，95%CI：1.05-7.02）。因此，为选定的儿童群体选择DOACs是一种可行的选择[7，8]。

目前，利伐沙班已纳入中国医保报销目录且无患者类型限制的报销范围，减轻了患者的经济负担，具有一定的经济效益。

讨论

利伐沙班在治疗VTE和PE及预防其复发方面、其出血风险方面的临床试验结果均不比常规凝血（VKA、LMWH）治疗差，疗效和安全性与依诺肝素相当，能有效降低静脉血栓复发，且不会增加死亡、大出血等风险[6]。在儿童治疗VTE方面一样安全有效。相比于传统抗凝药物（如UFH、LMWH、磺达肝癸钠、华法林等），利伐沙班具有口服吸收快、不受食物影响、不用检测INR值、血药浓度较快达到峰值，且半衰期较短，停药后抗凝作用消失较快、除特殊情况（中重度肾功能损害，年龄≥80岁， 体重≤60kg， 肌酐值≥1.5mg/ml等），一般治疗人群无需调整剂量等优势，从一定程度上弥补了华法林的使用局限，也减轻了以往患者注射UFH、LMWH或磺达肝癸钠的沉重负担，更具创新性。

2022年，针对儿童VTE患者而研发的利伐沙班干混悬剂上市，使儿童患者的给药剂量准确性大大提高，也简化了服药前的操作流程，为家长减轻了负担，提高了患儿的用药依从性和服药体验，为长期口服抗凝治疗提供了新选择。随着利伐沙班更普遍地用于儿童，未来将产生更多真实世界的数据并获得经验，在儿童静脉血栓血栓症的临床治疗方面会有更多的应用前景。

参考文献：

1 .中国健康促进基金会血栓与血管专项基金专家委员会， 中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组， 中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会.医院内静脉血栓栓塞症防治与管理建议[J].中华医学杂志，2018，98（18）： 1383-1388.

2 Kerlin B A. Current and future management of pediatric venous thromboembolism [J].Am J Hematol，2012，87（Suppl 1）：S68- S74.