布瑞哌唑的药理作用及研究进展

布瑞哌唑由丹麦灵北制药和日本大冢制药株式会社共同研发，FDA 于 2015 年 7 月批准布瑞哌唑上市，用于治疗成人精神分裂症与重度抑郁症的辅助治疗，该药上市的剂型为 0.25、0.5、1、2、3、和 4mg 片剂 [2]。

布瑞哌唑最常见不良反应是体重增加和静坐不能，偶引起白细胞、中性粒细胞减少和粒细胞缺乏。可引起直立性低血压或晕厥、惊厥、体温异常、镇静和嗜睡。

1 主要药效学

1.1 体外药效学

布瑞哌唑对重组细胞系中克隆的人多巴胺 D_2L 和血清素 5-HT_1A 、血清素 5-HT_2A 受体具有高结合亲和力 ( 抑制常数 [Ki]<5nM )。对多巴胺受体的结合亲和力顺序为 D_2L>D₃>D₄>D₁ ，对 5- 羟色胺受体的结合亲和力顺序为 h5-HT_1A>h5-HT_2A>h5-HT_2B>h5-HT₇>h5-HT_7A>h5- HT_2Cs23C>h5-HT_1B=h5-HT_2C(vsv)⩾h5-HT₆>h5-HT_5A∘ 。与参比化合物阿立哌唑相比，布瑞哌唑对人 D_2L 和 5-HT_1A 、 5-HT_2A 受体具有更高的亲和力。还发现了布瑞哌唑对人 α_1B ， α_lD 和 α_2c 具有高亲和力，对人 α_2A ， α_2B ， β_l 和 β₂ 具有中等亲和力，对 β₃ 具有低亲和力[4]。

在体外细胞功能性试验中，布瑞哌唑显示为 5-HT_1A 、 D₂ 和 D₃ 部分激动剂， 5-HT_2A 、 5-HT_2B 、 5-HT₇ 、 α_lA 、 α_lB 和 α_lD 拮抗剂 [1]。

1.2 体内药效学

布瑞哌唑在抗精神分裂症的啮齿动物模型中显示出体内的药效活性，阿扑吗啡是一种多巴胺受体激动剂，其在啮齿动物中诱导高活动（ APO0.25mg/kg ， s.c. ； ED₅₀=2.3mg/kg ）和大鼠刻板行为试验（APO 0.7mg/kg ， s.c. ； ED₅₀=2.9mg/kg ），可用于从行为上评估测试化合物的抗精神病样活性。布瑞哌唑还可以剂量依赖性的显著抑制大鼠的条件回避反应（ ED₅₀=6.0mg/kg ）。

在具有抗抑郁样活性的啮齿动物模型（强迫游泳和慢性轻度应激）中，布瑞哌唑未显示出任何单独的抗抑郁作用，但联合用药显著增强了抗抑郁药的作用 [1]。

2 药代动力学

2.1 吸收

在动物体内食物影响布瑞哌唑的吸收，大鼠和猴子在禁食条件下的吸收程度较高，犬在非禁食条件下的吸收程度较高，但在人体中，高脂饮食和进餐与否不影响布瑞哌唑吸收。

2.2 分布

雄性和雌性 SD 大鼠口服布瑞哌唑（ 3mg/kg ），所有组织中的放射性浓度在给药后 0.5h 至 ^8h 达到峰值，此后下降。除性器官以外，放射性在雄性和雌性大鼠体内的分布基本相似。大脑区域的浓度低于血浆中的浓度，在雄性大鼠中可在给药后 24 小时内定量检测到，在雌性大鼠中则可在给药后8 小时内检测到[1]。

2.3 代谢

在布瑞哌唑的体外代谢研究中，利用重组人细胞色素 P450（CYP1A1、1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1 和

3A4）体外代谢研究表明，布瑞哌唑主要经过肝脏的 CYP3A4和 CYP2D6 代 谢。 产 生 布 瑞 哌 唑 代 谢 物 的 活 性 等 级 顺 序 为CYP3A4>CYP2D6>CYP1A1>CYP2B6> CYP2C19。 未 检 测 到 CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8、CYP2C9 或 CYP2E1 的代谢物 [1]。

2.4 排泄

在 SD 大鼠中，单次口服 3mg/kg 布瑞哌唑，给药后 168h ，雄性和雌性大鼠的尿液和粪便中分别有 97% 和 95.4% 的剂量放射性，几乎全部排出。在SD 大鼠中没有观察到布瑞哌唑排泄的性别差异。

3 毒理学

3.1 单次和重复给药毒性

对大鼠或猴单次口服毒性研究表明，雄性大鼠最低致死剂量⩾2000mg/kg ，雌性大鼠的最低致死剂量在 800-2000mg/kg 之间 [1]。

3.2 遗传毒性

体外细菌回复突变试验结果表明布瑞哌唑并不引起突变。在大鼠进行的体内微核试 验表明，布瑞哌唑不引起染色体畸变，另外在大鼠的体内/ 体外非程序DNA 合成试验表明其无遗传毒性 [3]。

3.3 致癌性

在为期 2 年的大鼠致癌性研究中，雄性大鼠剂量为 0、1、3、10mg/kg/day，雌性大鼠剂量为 0, 3, 10, 30mg/kg/day ，按体表面积计算，是 MRHD(4mg) 的 2.3 至 73 倍，无论是雄还是雌大性鼠，在任何剂量水平上都没有观察到与生物学相关、与药物相关的肿瘤发病率增加，致癌风险较低 [1]。

4 结论

布瑞哌唑为一款新型非典型抗精神病药，它具有新颖的作用机制和显著的较低的副作用特征，布瑞哌唑通过对多巴胺 D₂ 和 5-HT_lA 受体的部分激动作用及对 5-HT_2A 受体和肾上腺素 α_α2 的拮抗作用来产生抗精神分裂症作用。与阿立哌唑相比，布瑞哌唑与多巴胺 D₂ 受体、5-HT_2A 受体和 5-HT_1A 受体表现出更高的亲和力。

布瑞哌唑具有独特的药理学靶向性，针对一系列广泛的精神障碍疾病的治疗和抑郁障碍的辅助治疗均有效果和优势，且安全性和耐受性良好。

参考文献：

[1] FDA,CENTER FOR DRUG EVALUATION ANDRESEARCH，PHARMACOLOGY REVIEW(S) , page: 9-135.

[2] 王来海 新型非典型抗精神病药：依匹哌唑 [J]. 中国新药与临床杂志，2016,35 ：635-638.

[3] 陈本川 治疗精神分裂症与重度抑郁症辅助用药—依匹哌唑 [J].医药导报，2016,35（1）：3-6.

[4] 房舒舒 新型多靶点抗精神病药依匹哌唑的研究进展 [J]. 中国药房，2017,28（29）：4174-4175.

作者简介：作者：田佳琦（1994-），男，汉族药师，学士学位，研究方向: 药学方向。