Th1 和 Th2 细胞因子预测川崎病丙种球蛋白无反应和冠状动脉病变的价值

川崎病（Kawasaki disease，KD）是一种常见于 5 岁以下儿童的累及全身中小血管炎的临床综合征，可造成冠状动脉病变（coronary artery lesions，CAL）引发后天获得性心脏病，临床诊断主要依靠发热、皮疹、淋巴结肿大等非特异性临床特征并结合实验室检查去进行判断，在不使用静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）和阿司匹林的情况下，CAL 的发生率为 25%～30% ，在使用 IVIG 和阿司匹林治疗后，CAL 发生率下降到 5%～7% ，但仍有15%～25% 的 KD 患儿对 IVIG 治疗无效，使得 CAL 发生率增高 [1-3]。因此，为了更好鉴别 KD，寻找 KD 相关的细胞因子的敏感指标，为临床提供诊断依据，以尽早明确诊断，及时治疗，降低CAL 的发生率有重要的临床价值。

1 一般资料

选取 2022 年 4 月 1 日到 2025 年 2 月 1 日申报单位收治的川崎病患者为研究对象，在明确诊断后，给予大剂量 IVIG， 2g/kg 及阿司匹林 30～50mg/kg/d 治疗。对照组选取在研究期间内收治的急性化脓性扁桃体炎、脓毒症、传染性单核细胞增多症的同等数量的患者。本研究通过医院医学伦理委员会批准，患儿家属均知情同意并签署知情同意书。

2 方法

2.1 诊断、纳入标准及分组

2.1.1 KD 诊断标准及 IVIG 无反应定义参照：2022 年我国《川崎病诊断和急性期治疗专家共识》。CAL 定义参照我国2020 年修订版《川崎病冠状动脉病变的临床处理建议》。

急性化脓性扁桃体炎诊断标准：患者出现发热，双侧扁桃体脓性分泌物，颈部淋巴结肿大，抗菌素治疗有效。脓毒症诊断标准：患者有发热症状，血培养阳性并出现休克临床表现。传染性

单核细胞增多症诊断标准：患者EB-DNA 检测阳性，有典型临床表现：发热、咽痛、肝脾及淋巴结肿大，外周血异型淋巴细胞 >10% 。

2.1.2 纳入标准：①符合KD 诊断标准的患儿； ② 起病10 天内以IVIG 及阿司匹林为初始治疗；③患者临床资料完善。

2.1.3 排除标准：①外院确诊KD 患者，起病10 天内已进行IVIG 治疗； ② 起病10 天后确诊KD 使用IVIG 及阿司匹林治疗患者；③患者临床资料不完善；④随访失访者。

2.1.4 临床分组：根据首次IVIG 治疗情况分为：IVIG 敏感组和IVIG 无反应组；根据病程2 个月内随访过程中冠状动脉是否正常分为：无CAL 和CAL 组。

3 观察指标

所有入组 KD 患者，首次使用 IVIG 治疗前采集血液标本和完善心脏彩超检查，包括但不限于Th1 和Th2 细胞因子、心脏彩超测量冠状动脉内径和Z 值等。

4 统计学方法

采用SPSS22.0 软件进行处理, 正态分布采用（ ）表示，非正态分布采用中位数表示，计数资料用例数和所占百分比表示，均数比较采用秩和检验，2 组率的比较用 x² 检验， P<0.05 为差异有统计学意义。

5 结果

5.1 各组 Th1 和 Th2 细胞因子水平比较具体见表1

IVIG 无反应组的 Th1/Th2 比值为（ 4.56±0.85 ），显著高于 IVIG 敏感组的（ 2.05±0.42 ）和对照组的（ 1.35±0.28 ）（ P<0.05 ）。CAL 组的 Th1/Th2 比值为（ 6.82±1.23 ），显著高于无 CAL组的（ 1.89±0.36 ）和对照组的（ 1.35±0.28 ） ⋅P<0.05 ）。

6 讨论

6.1 川崎病的 Th 细胞因子和感染相关疾病的对照组对比

在急性化脓性扁桃体炎中，感染初期 Th1 细胞因子会迅速升高，目的是激活免疫细胞清除化脓性细菌，主要局限于扁桃体局部的免疫反应，Th2 细胞因子参与免疫调节和组织修复。与川崎病不同，其 Th1/Th2 失衡相对短暂且局限，不会引发全身血管炎[4]。脓毒症早期，Th1 细胞因子快速升高以对抗病原体，但进展过程中可能因过度分泌导致炎症失控，引发多器官功能障碍综合征（MODS）。后期为拮抗过度炎症，Th2 细胞因子代偿性升高[5]。与川崎病相比，脓毒症的细胞因子变化更侧重于全身炎症反应和器官功能损伤，而非特定的血管炎性病变。传染性单核细胞增多症主要由 EB 病毒感染引起，发病时 Th1 细胞因子 IFN- γ 升高为主以激活细胞免疫清除病毒，疾病过程中 Th2 细胞因子也会有所变化参与免疫调节。与川崎病的差异在于，它主要是针对病毒感染的免疫反应，也无丙种球蛋白无反应和冠状动脉病变风险。

川崎病以 Th1 细胞因子优势表达，Th1/Th2 失衡显著且持续为特点，这种失衡与丙种球蛋白无反应及冠状动脉病变密切相关，这是川崎病区别于其他三种疾病的关键所在 [6]。

6.2 Th1 和 Th2 细胞因子失衡与 IVIG 无反应

通过本次研究发现，IVIG 无反应的 KD 患儿体内存在明显的 Th1/Th2 失衡。从细胞活化机制来看，Th1 细胞因子如 IFN-γ，可通过激活 Janus 激酶（JAK）- 信号转导与转录激活因子（STAT）信号通路，促使巨噬细胞、T 细胞等免疫细胞活化，大量分泌炎症介质，增强炎症反应[7]。而IL-2 则能刺激T 细胞的增殖与分化，进一步扩大免疫应答，使得机体处于过度免疫激活状态，这可能干扰了IVIG 对免疫反应的正常调节，导致IVIG 无反应。

同时，Th2 细胞因子的低表达也起到关键作用。IL-4 作为 Th2 细胞的标志性细胞因子，具有抑制 Th1 细胞分化、促进 B 细胞产生抗体的功能 [8]。在 IVIG 无反应患儿中，IL-4 水平降低，无法有效抑制 Th1 细胞的过度活化，打破了 Th1/Th2 平衡。IL-10 是一种重要的抗炎细胞因子，其低表达使得机体抗炎能力减弱，炎症难以得到有效控制，进而导致 IVIG 治疗效果不佳。​研究发现，IVIG 无反应的 KD 患儿血清中 IFN- γ 水平显著升高，且与炎症指标 C 反应蛋白（CRP）呈正相关，提示IFN-γ 介导的炎症反应增强与 IVIG 无反应密切相关 [9]。

6.3 Th1 和 Th2 细胞因子与 CAL 的关联

在 CAL 组中，Th1 细胞因子的持续高表达对冠状动脉血管壁造成了直接损伤。IFN- y 可诱导血管内皮细胞表达细胞间黏附分子- 1（ICAM-1）、血管细胞黏附分子- 1（VCAM-1）等黏附分子，促使白细胞如中性粒细胞、单核细胞黏附并浸润到血管壁，引发炎症反应。长期的炎症刺激可导致血管平滑肌细胞增殖、迁移，细胞外基质合成增加，最终引起冠状动脉血管壁增厚、管腔狭窄，形成CAL[10]。

Th2 细胞因子的低表达则削弱了机体的抗炎保护机制。IL-10 能够抑制巨噬细胞、T 细胞等产生炎症因子，如 TNF-α、IL-1 等，同时促进抗炎因子 IL-1 受体拮抗剂（IL-1Ra）的产生。当 IL-10 水平降低时，炎症因子大量释放，而抗炎因子相对不足，炎症反应失控，使得冠状动脉病变的风险显著增加[11]。

6.4 心得体会及展望

基于本研究及相关文献，检测Th1 和Th2 细胞因子水平及Th1/Th2 比值在KD 临床诊疗中具有潜在应用价值。然而，目前 Th1 和 Th2 细胞因子在 KD 临床应用中仍存在一些局限性。首先，KD 的发病机制复杂，除了 Th1/Th2 失衡外，还涉及遗传因素、感染因素、免疫细胞异常活化等多个方面，单一的细胞因子检测无法全面准确地预测疾病预后。其次，细胞因子水平在疾病不同阶段可能发生动态变化，如何确定最佳检测时间点，以获得最有价值的信息，仍需进一步研究。此外，不同检测方法和检测试剂可能导致结果存在差异，影响临床判断的准确性。

未来研究可进一步深入探讨 Th1 和 Th2 细胞因子在 KD 发病机制中的具体作用，结合其他生物标志物和临床指标，建立更完善的预测模型。同时，优化检测技术，提高检测的准确性和稳定性，为KD 的精准诊疗提供更有力的支持。

参考文献：

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[8] 移艳红 . 小儿川崎病采用不同剂量丙种球蛋白治疗的效果及对冠状动脉病变影响分析 [J].名医，2020，（6）：213-213.

[9] 雷勇，杜秋燕 . 大剂量丙种球蛋白联合阿司匹林治疗小儿川崎病的效果及对冠状动脉内径、冠状动脉病变发生率的影响[J]. 临床医学研究与实践，2023，8（18）：86-89.

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