妊娠期高血压疾病的预测方法与严重程度的评估（综述）

妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders of pregnancy，HDP） [1]是妊娠与血压升高并存的一组疾病，发生率为 5%-12% 。该组疾病包括妊娠期高血压、子痫前期、子痫以及慢性高血压并发子痫前期和妊娠期合并慢性高血压。该疾病严重影响母婴健康，是孕产妇和围产儿病死率升高的主要原因。子痫前期-子痫危害性更大。但至今其病因与发病机制尚未完全阐明。子痫前期是一种多因素、多机制及多通路致病的疾病，无法以“一元论”来解释，这就是子痫前期病因的异质性。有学者提出子痫前期发病机制“两阶段”学说，第一阶段为临床前期，即子宫螺旋动脉滋养细胞重塑障碍，导致胎盘缺血、缺氧，释放多种胎盘因子；第二阶段胎盘因子进入木头血液循环，促进系统性炎症反应的激活及血管内皮细胞损伤，引起子痫前期-子痫多样化的临床表现。目前有关病因及发病机制的主要学说有以下几种：子宫螺旋小动脉重塑不足，炎症免疫过度激活，血管内皮细胞损伤，遗传因素，营养缺乏等。

妊娠期高血压疾病的基本病理生理变化 [1]是全身小血管痉挛和血管内皮细胞损伤。全身各脏器各系统灌注减少，对母儿造成危害，甚至导致母儿死亡。脑，脑血管痉挛，通透性增加，导致脑水肿、充血、局部缺血、血栓形成及出血等。CT 检查脑皮质呈现低密度区，并有相应的局部缺血和点状出血，提示脑梗死，并与昏迷及视力下降、失明相关。大范围脑水肿主要表现为感觉迟钝和思维混乱，个别患者可出现昏迷，甚至脑疝。子痫前期血管阻力和脑灌注压增加，高灌注压可致明显头痛。而子痫的发生与脑血管自身调节功能丧失相关。肾脏，肾小球扩张，内皮细胞肿胀，纤维素沉积于内皮细胞。血浆蛋白自肾小球漏出形成蛋白尿。肾血流量及肾小球滤过率下降，导致血尿酸和肌酐水平升高。肾功能严重损害可致少尿及肾衰竭。肝脏，肝脏损害表现为血清转氨酶水平升高。肝脏的特征损伤是肝门静脉周围出血，严重时门静脉周围坏死和肝包膜下血肿形成，甚至发生肝破裂危及母儿生命。心血管，血管痉挛，血压升高，外周阻力增加，心肌收缩力受损和射血阻力（即心脏后负荷）增加，心输出量明显减少，心血管系统处于低排高阻状态，加之内皮细胞活化使血管通透性增加，血管内液进入心肌细胞间质，导致心肌缺血、间质水肿、心肌点状出血或坏死、肺水肿，严重时导致心力衰竭。血液，由于全身小动脉痉挛，血管壁渗透性增加，血液浓缩，血细胞比容上升。当血细胞比容下降时，多合并贫血和红细胞受损或溶血。内分泌及代谢，由于血管紧张素转换酶增加，妊娠晚期盐皮质激素、去氧皮质酮升高可导致水钠潴留，血浆胶体渗透压降低，细胞外液可超过正常妊娠，但水肿与子痫前期的严重程度及预后关系不大。通常其电解质水平与正常妊娠无明显差异。子痫抽搐后，可出现乳酸性酸中毒及呼吸代偿性二氧化碳丢失，可致血中碳酸盐浓度降低。子宫胎盘血流灌注，子宫螺旋动脉重塑不足导致胎盘灌注减少，子宫螺旋动脉平均直径为正常孕妇子宫螺旋动脉直径1/2，加之伴有内皮细胞损害及胎盘血管急性动脉粥样硬化，使胎盘功能下降，胎儿生长受限，胎儿窘迫。若胎盘床血管破裂可致胎盘早剥，严重时母儿死亡。

妊娠期高血压疾病子痫前期-子痫时可以对孕妇本身造成多系统、多器官严重损害，甚至导致母儿死亡。子痫前期-子痫的预测对于早期预防和早期治疗，降低母婴死亡率有重要意义，但是至目前尚无特别有效、可靠和经济的预测方法 [1]。公认的人民卫生出版的第十版《妇产科学》明确指出 [1]首次产前检 查常根据危险因素进行风险评估，有条件的单位可使用多项指标综合判断。危险因素，流行病学调查风发现，多种危险因素与子痫前期密切相关。其中，初产、肥胖（BMI≥30kg/㎡） 、子痫前期家族史（母亲或姐妹）、年龄≥35 岁、个人病史因素（低体重儿或小于胎龄儿分娩史、前次不良妊娠结局、距前次妊娠间隔≥10 年）为中危因素，子痫前期病史（尤其伴有不良妊娠结局）、多胎妊娠、慢性高血压、1 型糖尿病或2 型糖尿病、肾脏疾病、自身免疫系性疾病（如系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征）为高危因素。生化指标，包括胎盘生长因子、可溶性酪氨酸 激酶-1、胎盘蛋白13、可溶性内皮因子等。生化指标联合危险因素，有一定的预测价值。子宫动脉多普勒血流检测，妊娠 11-13⁺⁶ 周时进行，如子宫动脉搏动指数和阻力指数持续升高或出现子宫动脉舒张早期切迹等病理波形，有助于预测子痫前期的发生。对于低危人群目前尚无有效的预测方法。近年来国内外关于子痫前期预测方面的研究逐渐增多，不同的学者和专家在不同的领域内提出了各种各样的观点和策略。目前，国内已证实血清Sflt-1/PiGF 比值可用于子痫前期筛查检测[2、3]，其中我国部分地区将其纳入筛查范畴。中华人民共和国 2020 年发布的关于孕期高血压病的建议中提到对所有怀疑子痫前期的孕妇，根据母体的症状、血压和蛋白尿等方面作出鉴别，可溶性血管内皮生长因子（soluble fms-like tyrosine kinase-1， sFlt1）､PLGF 的比值具有一定的预测意义，高精度的预检筛查技术包括联合孕妇风险因素、平均动脉压（mean artery pressure，MAP）、PLGF 和 UTPI 等数据的综合筛查[4] 。 2021 年国际妊娠高血压研究分会（International Society for the Research of Hypertension in Pregnancy， ISSHP）建议孕妇危险因素、血压、子宫动脉搏动率（uterine artery pulsatility index， UTPI）以及胎盘生长因子（placental growth factor， PLGF）四者共同联合，以评估其预兆[5]。近年来国外多名学者研究证明在子痫前期患者的血液、胎盘和尿液中均存在错误折叠蛋白[6]-[7]。Buhimschi等研究发现子痫前期与已知的蛋白质错误折叠疾病具有相似的病理生理特征，这些特征主要包括：尿液中的刚果红亲和性（对淀粉样物质染料刚果红的亲和力）、依赖构象状态的抗体亲和性以及参与淀粉样前体蛋白（APP）处理的典型蛋白水解酶调控失常。试验证实：通过使用尿液刚果红亲和性（刚果红点试验）评估妊娠期间的总体蛋白质错误折叠负荷，对子痫前期预测和辅助诊断具有较高的潜力[8]。JL ROdRíGuez Chávez 研究发现：刚果红对子痫前期患者尿液中β折叠蛋白具有高度选择性，所有子痫前期患者均呈现阳性[9]。2019 年的第十八届世界胎儿大会上，国际产前诊断学会前主席 HowardCuckle 教授的研究论文讨论了利用快速检测尿液中的错误折叠蛋白来辅助诊断子痫前期的方法。这一方法可以有效地预测 PE 的发生，同时可以预测 PE 的发展及预后，为医生提供准确的诊断依据。随后，2021 年我国妇幼保健协会《关于开展“减少母婴死亡率和子痫前期发病率”项目的通知》中提到：“采集孕妇尿样，通过错误折叠蛋白检测技术，准确测定孕妇子痫前期的风险，针对高风险和低风险的孕妇，实施相应的管理措施。在 2022 年的《子痫前期科学防控专家共识》中，建议孕中期（14 周）至分娩阶段的孕妇应用尿液错误折叠蛋白进行风险评估，该蛋白在临床上具有重要的应用价值。（推荐级别：Ⅱa 类）[10]。

妊娠期高血压疾病的严重程度的评估非常重要，一旦发展到严重阶段，应当及时终止妊娠，减少母婴并发症。严重程度的评估需要综合考虑多个指标，包括患者的不适症状、血压水平，尿蛋白定量、水肿情况、肝肾功能检查和血小板计数、眼底情况。[1]大量蛋白尿（24 小时尿蛋白≥5g）既不作为评判子痫前期严重晨读的标准，亦不作为终止妊娠的指征。[1]终止妊娠的时机：非重度子痫前期患者：可期待治疗至 37 周及之后终止妊娠。重度子痫前期患者：妊娠<24 周经治疗病情不稳定者建议终止妊娠；妊娠24-27 周根据母儿情况及当地医疗条件和医疗水平决定是否期待治疗；妊娠 24-38 周，若病情不稳定，经积极治疗 24-38 小时病情仍加重，促胎肺成熟后应终止妊娠；若病情稳定，可考虑急性期待治疗，并建议提前转至早产儿救治能力较强的医疗机构；妊娠≥34周患者应考虑终止妊娠。有研究报道：子痫前期患者，胎盘生长因子可以作为胎盘功能不良的指标，小于 100，重视；小于 30，近一周不良结局；小于12 两天不良结局。

随着全国出生人口大量下降及高龄孕产妇增多，提高生育质量、降低胎儿早产率、死亡率迫在眉睫。妊娠期高血压疾病母婴危害大，预测其发生和评估其严重程度，尤为重要。及早预测，针对高危患者及早给出预防治疗方案；根据严重程度的评估，决定终止妊娠时机，减少突发不良事件发生。

参考文献：

[1]妇产科学《人民卫生出版社》87--96 页

[2]Zeisler Harald， Llurba Elisa， Chantraine Frederic et al. Predictive Value of the sFlt1： PlGF Ratio in Women with Suspected Preeclampsia[J]. N Engl J Med， 2016， 374： 13-22.

[3]Bian Xuming， Biswas Arijit， Huang Xianghuang et al. Short-Term Prediction of Adverse Outcomes Using the sFlt1 （Soluble fms-Like Tyrosine Kinase 1）/PlGF （Placental Growth Factor） Ratio in Asian Women With Suspected Preeclampsia[J]. Hypertension， 2019， 74： 164-172.

[4]中华医学会妇产科学分会妊娠期高血压疾病学组.妊娠期高血压疾病诊治指南 （2020）[J].中华妇产科杂志， 2020， 55（4）： 227-238.

[5]Magee LA， Brown MA， Hall DR， et al. The 2021 International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy classification， diagnosis & management recommendations for international practice[J]. Pregnancy Hypertens. 2022， 27： 155-156.

[6]Cater Jordan H， Kumita Janet R， Zeineddine Abdallah Rafaa et al. Human pregnancy zone protein stabilizes misfolded proteins including preeclampsia- and s specifically packaged into placental nano-vesicles in preeclampsia[J]. Sci Rep， 2017， 7： 6694.

[7]Buhimschi Irina A， Nayeri Unzila A， Zhao Guomao et al. Protein misfolding， congophilia， oligomerization， and defective amyloid processing in preeclampsia[J]. Sci Transl Med， 2014， 6： 245ra92.

[8]Irina A.Buhimschi et al.Protein misfolding， congophilia， oligomerization，And defective amyloid processing in preeclampsia.Sci Transl Med 6，245ra92（2014）;

[9]JL ROdRíGuez Chávez， et al. Evaluation of Congo Red Staining Kit to Determine Proteinuria in Preeclampsia Journal of Clinical and Diagnostic Research. 2018 May， Vol-12（5）： QM01-QM05

[10]王聪慧，孔祥东（通信作者） 子痫前期科学防控专家共识 综合医学 医药前沿2022 年 8 月第 12 卷第 23 期 2095-1752（2022）23-0128-05