艾司奥美拉唑镁肠溶胶囊的新工艺及性能研究

摘要：本研究针对艾司奥美拉唑镁肠溶制剂稳定性与工艺难点，结合发明专利技术，开发新型肠溶微丸制备工艺。通过筛选获得三肽保护剂，其用量仅为原料药5%即可显著提升制剂耐酸性能，突破传统无机碱与碱性氨基酸的用量限制。采用流化床混悬液上药工艺，优化羟丙甲纤维素粘合剂比例并引入pH5.5阈值肠溶材料，解决微丸静电粘连与溶出度不足问题。

关键词：艾司奥美拉唑镁；肠溶胶囊

一、概述

艾司奥美拉唑镁（esomeprazole magenesium）是阿斯利康公司原研的首个纯左旋光学异构体质子泵抑制剂（PPI），是奥美拉唑的S-构型旋光异构体。其化学名为：双-S-5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑镁三水合物，分子式为：C34H36MgN6O6S2·3H2O，常用于预防和治疗与胃酸分泌过多相关的疾病，目前临床结果表明，与奥美拉唑相比具有更佳的疗效。艾司奥美拉唑镁是一种弱碱性化合物，在酸性环境中不稳定，易被酸性物质催化降解，因此需要较为复杂的制剂来提高艾司奥美拉唑镁的稳定性。

二、关键技术、制备工艺及主要技术指标

从最近的相关专利可以看出，为了提高奥美拉唑的稳定性，一般采用无机碱作为稳定剂或保护剂，但为了起到保护作用，无机碱的用量一般较大，不利于制剂制备。近年来采用碱性氨基酸来替代无机碱为奥美拉唑肠溶制剂提供了新的思路，但是碱性氨基酸在制备过程中容易结晶，导致制剂过程困难。本公司以发明专利“艾司奥美拉唑镁肠溶胶囊及其制备方法”为核心技术进行艾司奥美拉唑镁肠溶胶囊的新工艺研究。针对艾司奥美拉唑镁的稳定性问题，通过肽序列筛选获得了一种对艾司奥美拉唑镁具有极佳保护作用的肽序列，在用量考察中发现其用量仅为艾司奥美拉唑镁的5%时，即可发挥保护效果，获得的制剂溶出度高、耐酸力强并且稳定性好。

1.关键技术

艾司奥美拉唑肠溶胶囊微丸大小0.2～0.3mm微丸，由于微丸粒径小，上药层制备时采用混悬液上药工艺，因原料药本身无粘性，因此难以粘附至蔗糖丸芯表面，需在载药混悬液中加入适宜的粘合剂，以保证上药效率。但粘合剂的粘性过大或用量过高，容易造成溶出缓慢。另外，混悬液上药过程中，易发生喷雾干燥现象，导致上药率偏低，进而影响含量。所以需要对流化床工艺进行改良，解决微丸粘连和均匀性问题。

2.制备工艺

称取羟丙甲纤维素，倒入水中，搅拌至充分溶胀，制得羟丙甲纤维素水溶液；将艾司奥美拉唑镁加入制得的羟丙甲纤维素水溶液，充分搅拌至混悬液成乳液状，制得混悬药液；采用流化床包衣机进行包衣；2） 依次将肠溶层辅料加入到水中，搅拌分散制备成包衣液，采用流化床包衣机进行包衣；3） 将步骤2）制备的微丸加入滑石粉进行总混，按处方量装入明胶空心胶囊。

3.实验结果

本研究采用耐酸力试验作为考察指标筛选艾司奥美拉唑镁制剂的改善效果。

耐酸力实验方法：采用中国药典2020年版二部<艾司奥美拉唑镁肠溶片>项下，按照耐酸力检测部分公开的检测方法（通则0931第一法，篮法），以NaCl的HCl溶液（取NaCl 1g，加盐酸3.5ml，加水至500ml）为溶出介质，转速为100rpm，2小时后取出微丸，測定微丸中艾司奥美拉唑镁的含量（HPLC法，具体方法参见中国药典2020年版二部<艾司奥美拉唑镁肠溶片>项），计算酸中降解率（降解率=（标示量-微丸含量）/标示量）。

实验结果表明，肽类添加剂在提高艾司奥美拉唑镁制剂耐酸力方面取得了较为优异的效果。在设计过程中，本研究以碱性氨基酸组氨酸和赖氨酸的组成小肽作为基础，对肽序列的第三个氨基酸进行了筛选，分别考察了非极性中性氨基酸（甘氨酸Gly）、极性中性氨基酸（酪氨酸Tyr）、极性酸性氨基酸（谷氨酸Glu）和极性碱性氨基酸（精氨酸Arg）。从艾司奥美拉唑镁耐酸性较差的角度来看，肽序列的第三个氨基酸为精氨酸时效果应该最佳。

4.技术创新点

肠溶胶囊为肠溶微丸填充至明胶胶囊壳所得，但肠溶微丸会产生大量的静电，导致填充过程不稳定，增加胶囊填充难度，通过对于处方的进一步研究与修改，保证填充工艺的顺利进行。同时优化肠溶微丸的处方和制备工艺，采用溶解阈值为pH5.5的肠溶材料制备肠溶微丸，提高了产品的稳定性，耐酸力和人体生物利用度；通过肽序列筛选获得了一种对艾司奥美拉唑镁具有极佳保护作用的肽序列，在用量考察中发现其用量仅为艾司奥美拉唑镁的5%时，即可发挥保护效果，获得的制剂溶出度高、耐酸力强并且稳定性好。另外，与采用碱性氨基酸的制剂相比，无需使用抗结晶剂PVP，从而降低的处方复杂度。

三、结语

“艾司奥美拉唑镁肠溶胶囊新工艺研究”已经完成工艺验证，产品质量达到国家药品质量标准要求。检验结果表明，产品不仅达到了国家标准要求，也由于国内其他同类产品。

参考文献：

[1]何建兴， 孙威，孙建民，尹仁杰. N-取代物奥美拉唑的制备方法[P].中国，CN107698564A

[2]胡增仁，邵良碧，于庆明，冯荣权，余红伟. 艾司奥美拉唑镁肠溶微丸、胶囊及其制备方法[P]. 中国，CN113101276A.

作者简介：苏跃林（1970.4-），男，重庆市人，汉族，中级工程师，本科，研究方向：药品生产的工艺技术、质量管理、研发管理。

基金项目：2022年广西科技重大专项，“艾司奥美拉唑镁及琥珀酸美托洛尔新产品开发”（桂科AA22096024）