肺癌转移的动态机制与临床应用探索

一、肺癌转移前生态位的构建

基于“土壤与种子”假说——促转移的肿瘤细胞在微环境有利于转移的特定器官部位定植。转移前生态位可以被定义为一个支持性和接受性的组织微环境 [1]。肺癌转移前生态位的构建包括炎症，外泌体等关键因素。tnf -a 诱导的 S100A8-SAA3-TLR4 信号刺激非免疫细胞群 Clara 细胞表达 SAA3，增强转移前生态位的形成 [2]。同时内皮细胞通过在肺转移前小龛分泌的促炎介质 S100A8/A9 诱导血清淀粉样蛋白 A （SAA）3 表达，TLR4 将 Mac1+ 髓样细胞募集到这些部位。这些Mac1+ 骨髓细胞在炎症状态下促进继发性肺癌的迁移[3]。外泌体整合素不仅促进粘附，还在靶细胞中触发信号通路和炎症反应，允许转移细胞的生长。通过研究58 例接受EGFR-TKIs（ 吉非替尼或厄洛替尼 ） 治疗的 NSCLC 患者，在发生 EGFR-TKIs 耐药前后分别提取58 例患者的血清外泌体证实了这一猜想[4]。

二．肺癌中器官特异性微环境的适应调控

外泌体作为 TME（肿瘤微环境）的重要组成部分，是癌细胞和构成 TME 的周围细胞之间有效的信号分子 [5]，正常人体循环系统中约有 2×10 15 个外泌体，而肿瘤患者中最多有 4×10 15 个外泌体，且其异质性可随着肿瘤进展而增加。

研究表明，肿瘤细胞来源的外泌体能够与器官基质细胞结合并激活肺微环境中的 S100A10，通过全肺组织的 HE 染色证实，S100A10 缺乏减少了转移性结节的数量 [6]，这些观察结果表明S100A10 有助于肿瘤的肺转移。通过生物信息学预测和双荧光素酶报告基因检测证实了 M2 巨噬细胞衍生的外泌体 miR-501-3p 和WDR82 之间存在靶向关系，与邻近的正常组织和 HBE 细胞相比，WDR82 在肺癌组织和细胞中的表达量较低。M2 巨噬细胞衍生的外泌体 miR-501-3p 可通过靶向 WDR82 促进肺癌细胞生长，从而加速肺癌的进展[

三．信号通路在肺癌转移中的双重作用

TGFβ 通路具有典型的双重作用，在肿瘤发生的最初阶段作为肿瘤抑制因子，在肿瘤进展的晚期作为肿瘤启动因子[8]。这个明显的悖论可以用以下事实来解释 ： 虽然一些肿瘤发生 TGFβ 受体失活突变。

失活突变并以 TGFβ 受体独立的方式发展，但其他肿瘤在TGFβ 受体信号传导下游的肿瘤抑制基因中积累突变，获得这些突变的癌细胞比未发生突变的癌细胞获得了很大的优势[9]。例如，肺癌细胞已被证明通过表观遗传方式沉默 TGF 共受体内肽，以利用TGF 的促侵袭和促转移作用。此外，p53 通过调控 TGF 的特定组调控基因 [10-11]，抑制 TGF 的抑瘤功能，促进 TGF 在肺癌中的促转移作用。

TGFβ 通路之外，细胞外基质蛋白酶也具有双重调控性。其活性通常通过特异性定位、自身抑制和分泌组织抑制剂受到严格控制12 。产物如基质金属蛋白酶 （ MMPs） 的一些多效性实际上可能会抑制肿瘤的生长 [13]。临床试验中由 MMP 抑制剂引起的广泛关节疾病证明了MMPs 的生理重要性[14]。

四．肺癌转移的级联反应

肺癌转移的侵袭 - 转移级联从局部侵袭开始，然后癌细胞进入附近的血液和淋巴管，癌细胞通过淋巴和血液系统转运，接着癌细胞从这些血管的腔内逃逸到远处组织的实质 （ 外渗 ），形成癌细胞的小结节（ 微转移），最后微转移病变生长成宏观肿瘤 [15]。

局部侵袭作为级联反应的第一步，相关的癌细胞通常会在形状以及与其他细胞和细胞外基质 （ECM） 的附着上发生改变。编码其他细胞 - 细胞和细胞 - ecm 粘附分子的基因表达在一些高度侵袭性的癌症中明显改变，那些有利于细胞停滞的基因通常被下调。相反，通常与胚胎发生和炎症期间发生的细胞迁移相关的粘附分子通常上调。对于侵袭中肿瘤细胞外基质成分而言，肿瘤周边巨噬细胞可以通过提供基质降解酶 （ 如金属蛋白酶和半胱氨酸组织蛋白酶 ） 来促进局部侵袭 [16]。例如在脑转移中，第二信使 cGAMP 从肿瘤细胞向星形胶质细胞的移动激活了 STING 通路，触发星形胶质细胞分泌干扰素 -α （IFN-α） 和 TNF- α ;ifn -α 和 TNF-α 随后激活脑转移细胞中的STAT1/NF-κB 信号通路，以促进肿瘤生长和化疗耐药[17]。

五．肺癌转移机制的临床应用

基于上述机制研究，外泌体相关分子及信号通路靶点已逐步应用于临床诊断与治疗。由于外泌体环状 RNA 的表达水平通常与临床病理特征相关，因此这些 RNA 可以作为具有诊断、预后和预测特性的生物标志物。

CircSATB2 在肺癌患者的血清外泌体中高表达，表明外泌体circSATB2 的表达与肺癌淋巴转移有关。外泌体 circSATB2 的 ROC曲线分析显示，肺癌患者的 AUC 值为 0.660，转移性肺癌患者血清的 AUC 值为 0.797[18]。

作为治疗的预后标志物，外泌体 lncRNAs 可影响肺癌免疫细胞的浸润。LncRNA-SOX2OTZ 作为一种新发现的肿瘤促进长链非编码 RNA，在调节肿瘤发生中起着至关重要的作用 [19]。所有 NSCLC（非小细胞肺癌）患者的血浆样本中均存在超过 ² 个 ×10-7 颗粒 /

ml 的外泌体，实时 PCR 分析表明，BoM（骨转移）患者外周血外

泌体中积累的 lncRNA-SOX2OT 比没有转移的患者多。通过分析伴

有或不伴有 BoM 的 NSCLC 患者的生存率，发现伴有 BoM 的 NSCLC

患者的总生存率较短。 六．肺癌转移机制的总结与展望 本综述系统解析了肺癌转移的级联机制，未来需进一步探索器

官特异性定植的分子基础，推动靶向转移前生态位（如 pH 响应水

凝胶）、阻断关键通路（如条件激活型TGFβ 抗体）等精准策略的

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天津医科大学本科在读，临床医学方向