二甲氨基吡啶的工业合成研究

Abstract：4-dimethylaminopyridine （DMAP） products were prepared by complexation reaction， substitution reaction， hydrolysis reaction， extraction， desolubilization， decolorization filtration， cooling crystallization， centrifugation， drying and other processes using 4-cyanopyridine， acrylic acid， 32% hydrochloric acid， 40% dimethylamine aqueous solution， flake alkali， toluene， ethyl acetate as raw materials. The experimental results show that this industrial synthesis technology can be recycled by extracting the reaction products in countercurrent form under the conditions of reaction temperature of 95° C and reaction time of 2h， 4h and 10h， respectively. Compared with traditional industrial synthesis technology， the new synthesis technology reduces the reaction toxicity， increases the yield of the product to more than 85%， and greatly shortens the reaction cycle to 18 hours， this significantly improves the production and economic efficiency of the plant. Key words： 4-Cyanopyridine;4-dimethylaminopyridine;

4- 二甲氨基吡啶 [1]（ 英 文 名 4-Dimethylaminopyridine，简称 DMAP），分子式为：C7H10N2， 分子量为123.1751，产品性质：淡黄色或类白色结晶，熔点为 109℃ ＼～111℃，沸点为 211℃，闪点：110 ℃，难溶于水（7.6）、己烷、环己烷，易溶于乙醇、苯、氯仿、甲醇、乙酸乙酯 [2]、丙酮、乙酸和二氯乙烷 [3]。4- 二甲氨基吡啶是一种广泛应用于化学合成的新型高效催化剂 [4-6]，在有机合成、药物合成、农药、染料、香料等合成的酰化、烷基化、醚化 [7] 等多种类型的反应中有较高的催化能力，对提高收率有极其明显的效果。国内化学制药行业已成功将 4- 二甲氨基吡啶应用于乙（丙）酰螺旋霉素[8]、青蒿素琥珀酸酯 [9]、他汀类 [10] 降脂药等原料药的生产中，改善了工艺条件，并取得良好的经济和社会效益。此外，还广泛地应用于复杂天然产物的全（半）合成上，如：PRAVASTATIN 全 合 成中的乙酰化，TUBERCIDIN 全合成中的三氟乙酰化 [11] ，MUGINEIC ACID全合成中的乙酰化和 TERPESTACIN 全合成中的苯甲酰化，以及西地那非（VIAGAR）全合成中的酰化 [12] 等，在农药生产上，在胺菊酯的合成上用 4- 二甲氨基吡啶提高了收率和产品纯度，在异氰酸酯合成氨基甲酸酯、菊酰氯合成拟除虫菊酯的反应中也有明显的催化活性。

1、实验部分

1.1 仪器与试剂

仪器：磁力搅拌器、红外光谱仪、油浴锅、烧杯、量筒、天平、玻璃棒、三颈烧瓶、胶头滴管、温度计、冷凝管、分液漏斗、保温箱；试剂：4- 氰基吡啶、丙烯酸、32% 盐酸、40% 二甲胺水溶液、片碱、甲苯、乙酸乙酯。1.2 方法

向 250ml 三颈烧瓶中依次加入 29.7g4- 氰基吡啶、35g32% 含量的稀盐酸和 27.6g 的丙烯酸，加料完毕后采用水浴加热并不断搅拌进行络合反应，络合反应持续 3 个小时。待温度到达 75-80℃之间后，调节温度进行保温回流反应 3 个小时后，混合物变为深黄色液体，在络合反应的过程中瓶口有少量的氯化氢气体溢出。将三颈烧瓶中的液体倒入冷凝管进行冷凝回流，取 21g 氢氧化钠和 100ml 的蒸馏水配置氢氧化钠溶液（配碱）。将配置好的氢氧化钠溶液与 40% 含量的二甲胺水溶液和上一步冷凝回流的液体加入三颈烧瓶中进行取代水解反应，升高温度并不断搅拌，待温度到达40℃左右时控制温度不变，保温 2 小时。在此过程中瓶口有少量的二甲胺气体挥发出来，三颈烧瓶中的混合物由黄色变为黑色油状物。

保温结束后利用甲苯对混合液体进行静置分液萃取，将分离的油相冷却后加入脱盐水进行多次洗涤，分离部分难溶杂质。随后加入 100ml 乙酸乙酯和 32g 活性炭与混合液体一同加入 UDT-818A-88 位溶出度仪进行脱溶脱色处理。处理结束后冷却结晶得到 125.3g 白色沉淀 ， 经分析可知沉淀中包含 4- 二甲氨基吡啶和混有部分乙酸颗粒，为进一步地提纯，需要根据药品分子质量的不同将药品加入离心机进行分离。将物质进入离心后应该对物品进行烘干处理然后进行真空包装，最后即可成品入库。

2、结果与讨论

在以下反应条件优化实验中，除研究的反应条件外，其他反应试剂和条件均采用上述实验过程中最优化条件。产品收率以重结晶后熔点在为 110. 0 ～111. 6℃产品质量直接计算。

2.1 反应物的选择

2.1 原料比的影响

在如前所述的反应条件下，研究原料 4- 氰基吡啶、苯乙烯和盐酸物料摩尔比对产品收率的影响，结果见表 2 ：表 2 物料摩尔比的影响

结果表明，随着苯乙烯与 4- 氰基吡啶物料比增加，产品收率逐渐增加，推测应该是由于苯乙烯增加可以促进 4- 氰基吡啶的季铵化而活化 ; 然而当进一步增加苯乙烯量时，过量的苯乙烯反而会制约反应收率。经研究发现，盐酸用量对反应收率的确有一定的影响，推测是 4- 氰基吡啶上的 N 原子碱性较强，过量的盐酸会使得部分原料4- 氰基吡啶直接形成盐而不能同苯乙烯相络合。

2.2 反应温度的影响

研究络合反应温度对产品收率影响，结果如表 3 所示。

结果表明，络合反应温度高会抑制反应的发生。原因在于酸性反应体系中苯乙烯在高温下容易发生加成或聚合等副反应，导致苯乙烯的量不足，从而影响反应收率。

络合反应时间对产品收率的影响如表 4 所示

由表 4 可以看出：随着络合反应时间的增加，产品的收率不断增加 ; 络合反应 18h 以后， j^* 品收率基本上没有变化。通过TLC 监测反应过程发现，在反应14h 时原料4- 氰基吡啶已经基本消失，但需要继续反应4h 后，反应收率才能稳定在 85% 左右，继续增加反应时间对产品收率基本没有影响。

2.4 红外光谱图

在反应结束后取部分产物由实验测定红外光谱图如图5 所示：

合反应影响因素较多，对产品收率影响较大；其中反应物种类和与 4- 氰基吡啶之间物料比对产品收率影响最大。通过替换反应物最优化反应条件为： n（ 4- 氰基吡啶） ∶n（ 苯乙烯） ∶n（ 盐酸） ：n（ （片碱）：n（ 二甲胺）=1 1.5 1.6 12 ∶4.5，络合、胺化取代和水解反应温度分别为60、40，由实验结果发现在产物中含有 4-二甲氨基吡啶，证明在反应中得到了需要的目标产物。

3 、结论

本文通过研究以 4- 氰基吡啶、苯乙烯、盐酸、片碱和二甲胺为原料替换反应物和控制反应条件制备 4- 二甲氨基吡啶（DMAP）产品的方法，通过研究发现，在 95℃，反应时间分别为 2h、4h 和 10h 条件下，产品收率最高可达 85.2% 反应降低了毒性和提高产率到 85% 以上，全程反应周期大大缩减至 18 小时，采用了逆流形式萃取，其可循环利用，在工业生产中有明显的竞争优势，具有良好的应用前景。

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