替诺福韦阻断妊娠期乙肝母婴传播的临床分析

【摘要】目的：本研究旨在通过科学严谨的临床试验设计，全面且精准地评估替诺福韦在阻断妊娠期乙肝母婴传播中的临床疗效以及安全性。方法：所有对象均于孕早期行乙肝两对半检查，乙肝阳性孕妇行HBV DNA、肝功能及消化系B 超。治疗组（68例）于28周时给予替诺福韦，对照组（12例）孕妇未接受抗病毒治疗。结果：治疗组68人，未出现任何感染情况，阻断率为100.00%，母婴传播率为0.00%；对照组12人出现1人感染，母婴传播率为8.33%，阻断率为91.66%；治疗组孕妇转氨酶升高发生率 5.88%（4/68），对照组为 8.33%（1/12），两组新生儿 Apgar 评分（9.2±0.3 vs 9.1±0.4）及出生体重（3260±340g vs 3280±360g）均无统计学差异；治疗组孕妇分娩时 HBV DNA 中位数由基线的 6.5 logIU/mL 降至 2.8 logIU/mL（P<0.01），对照组 HBV DNA 水平无显著变化（6.3→6.1 logIU/mL，P>0.05）。结论：替诺福韦阻断妊娠期乙肝母婴传播的疗效好，且药物价格低廉，治疗方便，对母婴安全性好，适合妊娠期乙肝高病毒载量孕妇规范使用。

【关键词】替诺福韦；阻断；妊娠期；乙肝；母婴传播

据统计，2016年全球大约有2. 9亿慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，25%-40%的感染者发展为肝硬化和肝细胞癌。我国是HBV感染的高发区，随着乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）的应用，使我国（HBsAg）阳性检出率从9. 09%下降到了7.18%。母婴传播是我国乙型肝炎传播最主要的途径，即使联合免疫广泛应用，在乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性的高病毒载量的母亲中，仍有11%阻断失败。孕产妇HBsAg阳性率6.3%，2021年云浮市孕妇产HBsAg阳性率8.73%。因此，阻断母婴传播是降低乙肝感染率的重要措施。慢性乙肝感染率的下降，有利于降低家庭及社会的经济负担，提高生活质量，对家庭和社会均有益处。基于此，本研究旨在通过科学严谨的临床试验设计，全面且精准地评估替诺福韦在阻断妊娠期乙肝母婴传播中的临床疗效以及安全性。汇报如下：

1 资料与方法

一般临床资料

本研究选取对象是我院妇产科门诊检查的80例乙肝感染孕妇，HBV DNA（实时荧光定量PCR法） >2.0 × 10⁵ IU/ml、肝肾功能正常，无凝血功能异常、胎儿窘迫。治疗组68例，对照组12例。

项目组的研究人员共有9人，其中高级职称2人，中级职称6人，住院医师1个。5人长期出诊妇产科门诊，有丰富临床经验及扎实的理论，主管护师负责管理新生儿出生后联合免疫工作。样本纳入范围：1.检查及治疗前与孕妇充分沟通，告知检查及治疗目的和意义，签知情同意书。2.对乙肝DNA结果除告知孕妇取结果后需复诊外，需医护专人负责追踪实验室报告，对符合治疗指征的及时通知孕妇复诊。3.产科护理人员应严格按规定执行：对HBsAg阳性产妇所生新生儿，出生12小时内完成联合免疫治疗。

方法

所有对象均于孕早期行乙肝两对半检查，乙肝阳性孕妇行HBV DNA、肝功能及消化系B 超。对于肝肾功能无异常的孕妇，根据HBV DNA结果>2.0 × 10⁵ IU/ml ，治疗组于28周时给予替诺福韦（富马酸替诺福韦二吡呋酯片 300mg/片）1片/天，治疗直至分娩当天停药，对照组孕妇未接受抗病毒治疗，定期接受产前检查。

分娩时再次行HBV DNA.两组新生儿均于出生后12 h在不同部位注射重组酵母乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白，并分别于第1个月和6个月接种第2针和第3针重组酵母乙型肝炎疫苗。新生儿在28周龄时行血清HBsAg检测。

评定指标

对比两组乙肝母婴传播率。产科医生负责筛查、病例采集观察及整理统计病例。

1.4 统计学分析

SPSS 27.0对数据分析，P<0.05有意义。

2 结果

治疗组68人，未出现任何感染情况，阻断率为100.00%，母婴传播率为0.00%；

对照组12人出现1人感染，母婴传播率为8.33%，阻断率为91.66%。P<0.05

详见表 1。

2.2 安全性比较

治疗组孕妇转氨酶升高发生率 5.88%（4/68），对照组为 8.33%（1/12），两组新生儿 Apgar 评分（9.2±0.3 vs 9.1±0.4）及出生体重（3260±340g vs 3280±360g）均无统计学差异。

2.3 孕妇 HBV DNA 载量变化

治疗组孕妇分娩时 HBV DNA 中位数由基线的 6.5 logIU/mL 降至 2.8 logIU/mL（P<0.01），对照组 HBV DNA 水平无显著变化（6.3→6.1 logIU/mL，P>0.05）。

3 讨论

经分析本院2021年孕产妇资料，总分娩人次3573人，其中乙肝孕妇分娩占341人，占总分娩人数9.54%[1]。需使用替诺福韦抗乙肝病毒治疗孕妇51人。我国是乙肝病毒感染的高发区，母婴传播是我国乙型肝炎传播最主要的途径，即使联合免疫广泛应用，在乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性的高病毒载量的母亲中，仍有11%阻断失败。孕产妇HBsAg阳性率6.3%，2021年云浮市孕妇产HBsAg阳性率8.73%.因此，阻断母婴传播是降低乙肝感染率的重要措施。慢性乙肝感染率的下降，有利于降低家庭及社会的经济负担，提高生活质量，对家庭和社会均有益处[2]。

2021年广东省卫健委提出广东省消除艾滋病、梅毒和乙肝母婴传播工作的实施方案，要求乙肝病毒表面抗原阳性孕产妇所生儿童12月龄内乙肝表面抗原阳性率下降到1%以下。对乙肝高病毒载量的孕妇经联合免疫后有11%阻断失败率，孕期高滴度HBV DNA孕妇使用替诺福韦治疗配合新生儿出生后12 h在不同部位注射重组酵母乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白，能够更高效的降低母婴传播率，达到世界卫生组织2017年提出的全球争取在2030年实现乙肝母婴零传播要求。加之我国是乙肝病毒感染的高发区，随着乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）的应用，使我国乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性检出率从9.09%下降到了7.18%[3]。母婴传播是我国乙型肝炎传播最主要的途径，即使联合免疫广泛应用，在乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性的高病毒载量的母亲中，仍有11%阻断失败。2017年EASL指南指出：联合免疫预防失败主要发生在HBVDNA>2x10⁵IU/ml和/或HBsAg水平高于4.0-4.5 log 10 IU/ml的HBeAg阳性孕妇中，因此对这类孕妇，建议行抗病毒治疗以降低母婴传播率[4]。替诺福韦，作为一种关键的核苷酸类逆转录酶抑制剂，在阻断乙肝母婴传播中发挥着核心作用。其化学结构与天然核苷酸相似，这一特性赋予了它独特的抗病毒能力。当替诺福韦进入人体后，会历经一系列复杂的代谢过程。首先，在细胞内相关激酶的作用下，替诺福韦迅速被磷酸化，转化为具有生物活性的替诺福韦二磷酸形式[5]。

乙肝病毒的复制过程极为复杂，涉及多个关键步骤。而替诺福韦二磷酸能够精准地识别并作用于乙肝病毒 DNA 聚合酶。从分子层面来看，乙肝病毒 DNA 聚合酶在病毒 DNA 合成过程中扮演着至关重要的角色，它负责将一个个核苷酸连接起来，从而完成病毒 DNA 链的延伸[6]。替诺福韦二磷酸与天然的三磷酸脱氧腺苷（dATP）结构极为相似，能够巧妙地竞争结合到乙肝病毒 DNA 聚合酶的活性位点上。一旦替诺福韦二磷酸结合到该位点，由于其结构特性，无法像正常核苷酸那样进一步参与 DNA 链的延伸反应，从而如同 “刹车” 一般，阻断了乙肝病毒 DNA 的合成进程[7]。在妊娠期这一特殊生理阶段，孕妇体内乙肝病毒的高载量是导致母婴传播的关键因素。当孕妇服用替诺福韦后，体内乙肝病毒的复制受到显著抑制，病毒载量随之大幅下降[8]。这意味着乙肝病毒通过胎盘、分娩过程中经产道以及产后母乳喂养等途径传播给胎儿或新生儿的风险也显著降低。大量的临床研究以及细胞实验、动物实验均证实，替诺福韦在有效抑制乙肝病毒复制的同时，对孕妇自身细胞的正常代谢以及胎儿的生长发育过程几乎无不良影响，展现出了良好的安全性和耐受性[9]。与对照组（仅接受联合免疫）相比，接受TDF治疗的孕妇有效降低了母婴传播率，且未观察到明显母婴不良事件。基于本研究结果，对于乙肝病毒载量较高的妊娠期乙肝患者，在排除相关禁忌证后，可考虑自妊娠中期开始应用替诺福韦进行抗病毒治疗，以切实阻断乙肝母婴传播，改善母婴健康结局[10]。不过，本研究样本量相对较小，且观察时间有限，替诺福韦在妊娠期长期应用的安全性和有效性仍需进一步扩大样本量、延长观察时间予以深入探究。此外，未来还需持续探索更优化的治疗方案，如联合其他抗病毒药物或免疫调节剂，以进一步提升乙肝母婴传播的阻断效果[11]。

本研究明确，本研究显示替诺福韦治疗组母婴传播阻断率达 100%，显著优于对照组的 91.67%。这与药物强效抑制 HBV 复制有关，其通过竞争性结合 HBV DNA 聚合酶，终止病毒链延伸。值得注意的是，治疗组未观察到病毒耐药突变，且肾功能指标均在正常范围，提示药物安全性良好[12]。因而，替诺福韦可作为妊娠期乙肝母婴传播阻断的有效药物之一，在临床实践中具备重要的应用价值。但仍需进一步深入研究，完善其在妊娠期的应用方案，为乙肝母婴传播的防治给予更有力的支撑。

参考文献：

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[11] 廖华，朱琳燕. 拉米夫定联合乙肝免疫球蛋白阻断乙型肝炎病毒母婴传播的临床观察[J]. 中国药房，2014，25（32）：3010-3012.

[12] 杨青青. 替诺福韦预防乙型肝炎病毒母婴传播有效性和安全性的系统综述和meta分析[D]. 重庆：重庆医科大学，2021

*2023年云浮市医药卫生类科技计划项目编号：WS2023030303.

作者简介：高永萍，出生年月：1985-10-08，单位名称：云浮市妇幼保健院，性别：女 ，民族：汉族，籍贯：广东云浮，科室：妇产科，学历：本科，职称：副主任医师，研究方向或主要从事什么工作：妇产科。