脐带血sFlt-1/PLGF比值作为妊娠期高血压早产儿病情评估的新型生物标志物研究

摘要：目的：探讨脐带血sFlt-1/PLGF比值在妊娠期高血压疾病（HDP）患者所娩早产儿病情评估中的临床应用价值。方法：纳入60例HDP患者分娩的新生儿（早产儿与足月儿各30例），对比两组脐带血sFlt-1、PLGF含量及sFlt-1/PLGF比值，分析其与出生体重、Apgar评分、Gesell发育评价及运动发育评分的相关性。采用ELISA法检测脐带血sFlt-1和PLGF浓度，SPSS进行统计分析。结果：早产儿脐带血sFlt-1含量（3726.53±1057.95 pg/mL）显著高于足月儿（1782.72±407.18 pg/mL），PLGF含量（504.08±197.24 pg/mL）显著低于足月儿（93.57±21.33 pg/mL），sFlt-1/PLGF比值（41.41±14.26 vs. 4.21±2.17）差异显著（均P<0.001）。早产儿出生体重、身长、Apgar评分、Gesell评分及运动发育评分均落后于足月儿（P<0.001）。sFlt-1/PLGF比值与早产儿出生体重（r=-0.15）、身长（r=-0.33）呈负相关，与Apgar评分（1min r=0.24，5min r=0.28）及运动发育评分（r=0.49）呈正相关（均P<0.05）。结论：脐带血sFlt-1/PLGF比值可作为HDP早产儿病情评估的潜在生物标志物，有助于早期识别高危患儿并优化临床干预策略。

关键词：脐带血sFlt-1/PLGF；早产儿病情评估；妊娠期高血压；生物标志物；Apgar评分

引言：

妊娠期高血压疾病（HDP）是孕期常见并发症，全球发病率约5%～10%，显著增加早产风险（>20%）。胎盘功能及其相关因子是当前研究HDP患者所娩早产儿病情评估的热点。胎盘生长因子（Placental Growth Factor， PLGF）作为一种至关重要的血管生成因子，属于血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor， VEGF）家族，对胎盘血管的生成与维持具有举足轻重的作用。研究表明，在HDP中，PLGF的表达明显降低，与胎盘血管功能障碍紧密相关。同时，可溶性fms样酪氨酸激酶-1（soluble FMS-like tyrosine kinase-1， sFlt-1）作为一种内源性抗血管生成因子，能够与PLGF与VEGF结合，从而阻断它们的生物学功能。正常生理状态下，sFlt-1与PLGF保持相对平衡，共同维持胎盘血管的稳定。然而在HDP中，sFlt-1的表达异常升高，导致PLGF的作用受到抑制，进一步加剧了胎盘血管功能障碍。研究表明，脐带血sFlt-1/PLGF比值可能反映胎儿宫内环境，但对其在早产儿病情评估中的作用研究较少。本研究通过分析HDP早产儿脐带血sFlt-1/PLGF比值与临床指标的相关性，探讨其作为新型生物标志物的价值。

二、材料与方法：

1. 研究对象：纳入2022年12月—2024年12月某三甲医院HDP患者分娩的新生儿60例（早产儿30例，胎龄<37周；足月儿30例，胎龄≥37周）。

2. 诊断标准：

妊娠期高血压疾病诊断标准：依据中华医学会《妊娠期高血压疾病血压管理专家共识（2019）》及《妊娠期血压管理中国专家共识（2021）》[1]确定为：（1）妊娠20周后发生的高血压；（2）诊室血压间隔至少4h，2次收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒张压≥90 mmHg。

检测方法：

采用酶联免疫吸附试验（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay，ELISA）测定脐带血中PLGF与sFlt-1浓度。采用人类胎盘生长因子（PLGF）ELISA试剂盒（RAB0404，德国默克）及人可溶性FMS样酪氨酸激酶1（sFlt-1）ELISA检测试剂盒（JL13928-96T，上海江莱生物）。

首先按照试剂盒说明书建立标准曲线，将已知浓度的PLGF与sFlt-1标准品加入ELISA板中，并按照推荐的稀释比例加样。使用酶标仪测量标准品的吸光度值，构建标准曲线。将血清样本稀释成不同浓度，以确保其浓度落在ELISA试剂盒测定范围内，稀释后的血清、标准品及质控品被加入板中，每孔100 µL，37℃孵育1h促进抗原-抗体结合。洗板三次去除未结合物。加入酶标抗体，同样条件下孵育并洗涤。添加底物溶液避光孵育30 min后终止反应，于450 nm波长下测定吸光度值，据此计算PLGF与sFlt-1浓度。

评估指标：出生体重、身长、Apgar评分（1min及5min）、Gesell发育量表（适应性、运动、语言等）及全身运动质量评估（GMS）。

统计分析：SPSS 27.0进行t检验、卡方检验及Pearson相关性分析，P<0.05为差异显著。

三、结果：

1. 一般资料：早产儿出生体重（1991.34±315.42 g）及身长（42.64±1.36 cm）显著低于足月儿（3107.38±967.06 g，49.90±1.57 cm，均P<0.001）。

2. 脐带血指标：早产儿sFlt-1（3726.53±1057.95 pg/mL）及sFlt-1/PLGF比值（41.41±14.26）显著高于足月儿（均P<0.001）。

3. 病情评估：早产儿1分钟Apgar评分（9.55±0.30）、5分钟Apgar评分（9.05±0.51）显著低于足月儿（均P<0.001）；Gesell评分正常率（60.0% vs. 90.0%，P<0.05）及GMS正常率（16.67% vs. 70.00%，P<0.001）显著降低。

4. 相关性分析：sFlt-1/PLGF比值与早产儿出生体重（r=-0.15）、身长（r=-0.33）呈负相关，与Apgar评分（r=0.24～0.28）及GMS评分（r=0.49）呈正相关（均P<0.05）。

四、讨论：

1. sFlt-1/PLGF比值与HDP病理机制：sFlt-1通过拮抗PLGF的作用，抑制胎盘的血管生成。正常妊娠中，PLGF与VEGF（血管内皮生长因子）一起促进胎盘的血管形成，确保胎盘的正常供血和功能。然而，在妊娠期高血压疾病（HDP）患者中，sFlt-1水平升高，而PLGF水平降低，这种变化导致sFlt-1/PLGF比值的失衡。比值的升高进一步加剧了胎盘的缺氧状态，影响了胎盘的血管生成，最终导致胎儿生长受限（FGR）和其他妊娠相关并发症的发生[2]。

这一病理机制提示，sFlt-1/PLGF比值的升高不仅反映了胎盘的功能异常，还可能是评估妊娠期高血压疾病患者胎盘健康及胎儿发育的重要生物标志物。通过监测这一比值，临床可以对胎盘功能不全和胎儿生长受限的风险做出早期预警，从而进行及时干预，减少妊娠高血压相关并发症对母婴健康的影响[3]。

2. 临床价值：sFlt-1/PLGF比值与早产儿Apgar评分及运动发育显著相关，提示其可预测呼吸窘迫、神经损伤等并发症。较高的sFlt-1/PLGF比值与较低的Apgar评分（尤其是第一分钟和第五分钟的评分）以及运动发育迟缓的风险增加密切相关。这表明，sFlt-1/PLGF比值升高可能预示着早产儿在出生后面临更高的呼吸窘迫、神经损伤等并发症的风险。早期识别这些风险可以为临床医生提供重要的信息，帮助采取更早期、更有效的干预措施，以改善早产儿的预后。其无创检测优势优于传统影像学方法[4，5]。

3. 优势与局限：脐带血SFlt-1/PLGF比值作为评估手段也存在一定的局限性。首先，SFlt-1/PLGF 比值可能受到母体健康状况、药物使用、胎儿性别和胎龄等多种因素的影响，可能影响其准确性和可靠性。其次，该比值虽然与早产儿的并发症风险相关，但可能不是特异性的，因为它也可能在其他妊娠相关疾病中发生变化[6，7]。

五、结论

1. 脐带血SFlt-1/PLGF比值与早产儿的出生体重、Apgar评分及运动发育评分存在显著相关性，提示其在早产儿病情评估中具有重要的临床价值。

2. 脐带血SFlt-1/PLGF比值与早产儿的呼吸系统、心血管系统和神经系统并发症的发生密切相关，可作为预测早产儿并发症风险的潜在生物标志物。

3. 脐带血SFlt-1/PLGF比值在妊娠期高血压患者所娩早产儿的病情评估中具有重要的应用前景，有助于早期识别高风险早产儿，指导临床干预策略的制定。

参考文献

李玉明，杨宁.《妊娠期高血压疾病血压管理专家共识（2019）》解读[J].中华高血压杂志，2020，28（08）：714-716.

Chirilă CN， Mărginean C， Chirilă PM， et al. The Current Role of the sFlt-1/PlGF Ratio and the Uterine-Umbilical-Cerebral Doppler Ultrasound in Predicting and Monitoring Hypertensive Disorders of Pregnancy： An Update with a Review of the Literature. Children （Basel）. 2023 Aug 22;10（9）：1430.

Gasparroni G， Graziosi A， Bersani I， et al. S100B protein， cerebral ultrasound and magnetic resonance imaging patterns in brain injured preterm infants. Clin Chem Lab Med. 2021 May 19;59（9）：1527-1534.

Dathan-Stumpf A， Rieger A， Verlohren S， et al. sFlt-1/PlGF ratio for prediction of preeclampsia in clinical routine： A pragmatic real-world analysis of healthcare resource utilisation. PLoS One. 2022 Feb 24;17（2）：e0263443.

唐晓彤，陈文梅，吴丹，等.妊娠期高血压前期孕妇母儿转归及其影响因素[J/OL].现代妇产科进展，1-5.

华杰.妊娠期高血压疾病患者凝血功能及抗氧化能力的变化及临床意义[J].中国妇幼保健，2016，31（02）：266-268.

赵晟隆，刘晓巍，刘静，等.血清sFlt-1/PlGF比值与围产儿结局的关系[J].标记免疫分析与临床，2020，27（12）：2035-2039.