DNA甲基化在结肠癌中的研究进展

结肠癌作为一种全球高发的恶性病变。从流行病学数据来看，这种消化道肿瘤的发病率持续处于较高水平，导致患者生存率难以显著提升。随着表观遗传学的进步，DNA甲基化异常与结肠癌的关联已成为研究热点，可以作为肿瘤诊断的分子指标。全基因组甲基化分析现在已经证实了同步结肠癌患者的新基因，具有改善结肠癌患者诊断和管理的临床潜力。因此，本文旨在综述DNA甲基化在结肠癌中的研究进展，探讨其在结肠癌诊断、预后评估和治疗中的潜在的应用价值。

1.1 DNA甲基化概况

DNA甲基化是一种稳定且研究最广泛的表观遗传修饰，通过调节内外环境，在基因表达调控、基因组稳定性维持和细胞分化等方面发挥作用，促进疾病的发生[1]。DNA甲基化的调控机制涉及DNA甲基转移酶、去甲基化酶以及多种辅助因子。其中，DNA甲基转移酶包括DNMT1、DNMT3A和DNMT3B，分别负责维持甲基化和去甲基化。这些酶类的异常表达或功能失调可能导致DNA甲基化模式的改变，进而影响基因表达和细胞功能。

在哺乳动物中，基因组启动子区域特别富含CpG序列的基因，称为CpG岛，其长度通常在200-2000个核苷酸之间，约60%-70%的人类基因启动子含有CpG岛，其中绝大多数在发育阶段和所有组织类型中都保持非甲基化状态。CpG岛的甲基化通常会导致相应基因的沉默。

2.2 DNA甲基化在结肠癌中的异常表现

结肠癌中DNA甲基化通常是组织特异性的，与非肿瘤组织相比，其特点是整体DNA低甲基化，但在CpG岛的DNA呈现高甲基化状态。启动子CpG岛的甲基化在癌症和其癌前病变中的发生有助于在早期识别结肠癌。

全基因组低甲基化是结肠癌中最早报道的异常甲基化的事件之一，主要发生在重复序列和转座子区域，导致基因组不稳定性和原癌基因的异常激活[2]。其中，长散在核苷酸元件-1是一种非长链末端重复的反逆转录转座子，在人类基因组中约占17%。LINE-1低甲基化已被用作整体DNA低甲基化的替代物，可导致转录破坏和基因组不稳定。研究发现 LINE-1在正常组织中高度甲基化且无活性。结肠腺瘤中的LINE-1甲基化与息肉大小和异型增生的严重程度有关，证实LINE-1的低甲基化和高表达与结肠癌患者的不良预后相关，使LINE-1成为潜在的重要生物标志物。先前文献量化了结肠癌、非进展期腺瘤、进展期腺瘤三个阶段的LINE1启动子甲基化水平，结果表明，非进展期腺瘤中LINE1启动子甲基化比进展期腺瘤和结肠癌明显更高。又有实验进行了一项荟萃分析，阐述了LINE1低甲基化在人类癌症中的作用。结肠癌中的LINE1低甲基化与预后不良、生存期缩短和晚期疾病有关，可能是结肠癌的预后预测因素。除了其预后价值外，最近的一项研究还发现，LINE1低甲基化在结肠癌的早期检测中具有潜在价值。因此，LINE1低甲基化可能成为结肠癌早期检测和预后的有前景的生物标志物。

在早期腺瘤中就已检测到显著的DNA高甲基化，并推动腺瘤向更高级别的病变发展，逐步演变成侵袭性癌，证实表观遗传调控的复杂程度随着病变加重而增加，进一步促进了癌细胞的迁徙和侵袭能力。另一方面，许多抑癌基因和DNA修复基因的启动子区域在结肠癌中呈现高甲基化状态，导致这些基因表达沉默。例如，P16、MLH1、APC等基因的高甲基化在结肠癌中较为常见。这些甲基化异常不仅参与肿瘤的发生发展，还可能影响肿瘤的侵袭、转移和化疗耐药性。microRNA基因甲基化也被发现，进一步扩大了DNA甲基化在肿瘤发生中的作用。

3.3 肿瘤相关基因DNA甲基化在结肠癌中的研究进展

肿瘤相关基因主要包APC、P16、MLH1等抑癌基因以及c-MYC、KRAS等癌基因和DNA修复基因。在正常细胞中，这些基因的甲基化模式保持相对稳定，但在肿瘤细胞中往往出现异常甲基化，影响转录因子结合、改变染色质结构等方式导致基因表达失调。

APC是一种在家族性腺瘤性息肉病研究中发现的肿瘤抑制基因。在散发性和家族性结肠癌类型中，经常观察到APC启动子的高甲基化。最新研究显示，在50岁以下的结肠癌患者中，APC启动子甲基化率为40%，研究还发现APC启动子甲基化与晚期和老年显著相关，其APC甲基化的总体发生率为53.7%[3]。APC启动子高甲基化是早期和转移性结肠癌患者常见的表观遗传事件，在结肠癌的发展中起着重要作用。有学者的荟萃分析研究了24篇文章和2025名结肠癌患者，分析表明APC启动子高甲基化是结肠癌的早期癌变事件，因此可能是早期结肠癌的一个重要的诊断指标。

P16是一种肿瘤抑制基因，在细胞周期中发挥重要作用。检测了结肠癌组织和邻近正常组织中的P16基因甲基化，结果表明结肠癌组织中的P16甲基化水平高于邻近正常组织。此外，研究发现P16基因的超甲基化与结肠癌的淋巴结转移显著相关，并报告称其高甲基化率为32.3%。又有报告发现了结肠癌患者的P16甲基化敏感性为55.38%，特异性为98.5%，诊断准确率为77.7%。此外，P16甲基化与年龄、性别、Dukes分期、淋巴结转移、癌胚抗原水平、进展时间缩短和总生存率显著相关。因此，它可能与预后有关，可以作为预后生物标志物。

DNA甲基化在结肠癌的发生、发展中起重要作用，其异常改变为结肠癌的早期诊断、预后评估和个体化治疗提供了新的思路。未来，结合多组学分析和人工智能技术，有望更全面地解析DNA甲基化在结肠癌中的作用，为结肠癌的精准诊疗提供新的突破口。

参考文献

[1]王瑞娴， 徐建红. 基因组DNA甲基化及组蛋白甲基化[J]. 遗传， 2014， 36（3）： 191-199.

[2]秦宇，魏文强.DNA甲基化与食管癌发生发展相关性及临床应用前景[J].中华肿瘤防治杂志， 2020， 27（3）：8.

[3]廖星雨，田思雨，陈敏.1990—2021年中国与全球不同性别早发型结直肠癌的疾病负担和危险因素及预测研究[J].中国全科医学， 2025， 28（08）：1004-1011.

[4]张斌，曹俊，刘文佳，等.胃癌形成过程中p16^INK4a、Runx3和O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶基因甲基化及其表达研究[J].中华消化杂志， 2009.

第一作者：张可心，女，硕士研究生，研究方向：基因甲基化在结肠癌早筛中的应用

通讯作者：宋旭东，男，硕士学位，主任医师