高风险生物制剂生产过程关键控制点安全评估与优化研究       

引言

高危险性生物制剂群，诸如高致病性病原体与毒素，在医学、科研和国防领域占据核心价值地位，其制造环节伴随着极高的生物安全风险系数，随着全球公共卫生事件频发，生物安全管控地位上升至国家战略层级。识别生产流程中的关键控制点，实施系统化的安全评估活动，成为确保生产安全与合规的重要任务。本篇论文力求将风险分析方法与工程管理措施相衔接，确立一套科学有效的安全评估模型，制定精细的优化路径，助力生物制剂生产领域，以理论与实践相结合的指导方针。

一、高风险生物制剂生产过程与关键控制点识别

（一）生产流程及风险概述

高风险生物制剂的生产过程由多个相互衔接的环节构成，通常包括六个主要步骤（如图 ^1） ）：

每个环节既是实现生产目标所必须经历的环节之一，也是潜在的生物安全风险点，在原材料与种子批准备阶段，种子纯净、稳定，且无外来污染是基本要求，整批产品报废风险加剧；发酵 / 培养初期阶段，密封性不达标之发酵容器或通风净化系统出现故障，病原气溶胶外逸概率大；下游纯化浓缩阶段，浓度值显著攀升，防护缺陷若存在，将引发高浓度生物因子的外溢风险；在灭活/ 去毒阶段，灭活若未达彻底，产品安全将受波及；在包装及储存阶段，必须防止物理损害、交叉污染及冷链系统失效现象，物流配送涉及跨区域流通及外界环境，包装破坏伴随温控系统失控，对公共健康安全构成重大威胁。

关键控制点识别原则与方法

为有效识别生产过程中的高风险环节，必须实施科学的风险剖析工具。识别关键控制点（CCPs）可借助风险矩阵与故障模式及影响分析（FMEA）的联合分析，实施赋值操作，对“发生概率”与“后果严重性”进行乘积运算，评估风险梯度，进而筛选出关键监管领域。逐一对故障形态、成因及潜在影响进行细致解析，评估风险优先级等级，据此实施优先级排列，全面剖析全流程中风险系数高、管控难度大的关键点，种子批次与原材料制备，其源头安全关乎生物因子，是污染防控的首要阶段；为防止高密度生物反应和气溶胶风险，上游发酵/ 培养环节必须实施严格防护，产品安全性的保障与灭活/ 去毒直接相关；配送运输阶段对外部不可控要素的依赖程度较高，亦属高风险区域之列。

典型高风险控制点分析

在高风险生物制剂生产中，种子批准备是源头控制的关键环节，实施严密的种子库管理策略，实施入库检验、存储环境监控及周期性品质核实，阻绝外源污染，防止生产批次报废及交叉污染发生，按照既定标准，操作应在生物安全防护三级实验室（P3 实验室）（BSL-3）或更高生物安全等级的实验室中实施。上游发酵与培养阶段，对发酵与培养装置实施高等级密封，并安装先进的气体净化及排放机制，并通过自动化监控实时检测压力、温度与排气状态，阻绝因设备故障或气溶胶扩散引起的泄漏事件，实现高致病性生物因子非致病化是关键步骤之一。化学及物理灭活方式，必须进行多轮检测与验证，以验证灭活彻底性，彻底消除病原活性。按照国际运输规范要求，运输环节必须执行标准，实施多层抗压、防漏包装，并持续实施冷链保障，维持产品流通期间的稳定性及安全标准。

二、安全评估体系构建

对高风险生物制剂生产流程实施系统性安全分析，确立一个综合技术、管理、设施及应急等多个层面的评估矩阵。体系需对生产环节的生物安全水平实施定性剖析，必须采用量化工具对风险等级进行分级。科学数据支撑下的安全优化依据，在体系构建中，技术性参数揭示了设备与工艺的安全防护特质，密封度参数值、灭活度参数值、过滤度参数值，病原因子外泄与否；管理指标揭示了制度执行与人员素质的内在要求，涉及操作人员资格与规程执行比，决定防护措施实施成效的核心参数；对工程防护环境可靠性的设施性指标进行衡量，通风与废物处理效率，实现污染物隔离及无害化处理的高效性；事故响应与物资储备效能评估体系，涉及时效性响应速率与物资储备规模，实现风险控制的即时性，实施层次分析法以赋予权重，采用模糊综合评价技术确立风险等级，资料来源于生产数据、现场检验、应急训练与事故分析档案，专家验证后的全面安全管理架构。

表1 高风险生物制剂生产过程安全评估指标体系表

结论

本研究所涉领域为高风险生物制剂的生产阶段，全面梳理了各生产环节的核心控制节点，创设了技术、管理、设施及应急等综合维度的安全评估体系，实施了针对性的优化措施。实证分析揭示出，风险矩阵与FMEA 结合的评估体系，精准辨识并量化各阶段风险，构成精确安全管控策略的支撑，执行优化策略可显著减少生产环节的风险隐患，优化整体安全水平，未来将人工智能与大数据技术相结合，实现对生产过程的实时监测与预测预警，推进生物制剂生产安全管理向科学化与智能化阶段迈进。

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作者简介：李维（1985年-），性别：女，籍贯：辽宁省锦州市，民族：汉，学历：大学本科，职称：中级工程师，研究方向：药品安全/ 工艺安全