中枢神经纤维再生的综述

摘要：中枢神经纤维无施万细胞和基膜包裹，所以其再生比周围神经困难。并且，中枢神经纤维的损伤常导致脊髓或脑功能的永久性丧失。目前，没有有效的治疗方法来使中枢神经纤维再生。在这篇综述中，我们将重点关注其机制和方法，重点介绍该领域的历史、最近的发展和未解决的问题。

关键词：中枢神经纤维；修复和再生；神经突；髓鞘

1.引言

神经纤维是以神经元的轴突或长树突为中轴，外包神经胶质细胞。中枢神经纤维是位于脑和脊髓中的神经纤维，包括有髓神经纤维和无髓神经纤维。中枢神经纤维损伤，如脊髓损伤（SCI）、创伤性脑损伤（TBI），会导致轴突中断，发生Waller变性和逆行变性，影响神经细胞间的信息传递，导致中枢神经系统发生功能障碍。中枢神经纤维的再生包括轴突再生（axon regeneration）和髓鞘再生（remyelination）。在这篇综述中，我将回顾可能的分子机制，重点关注新方法和新技术，为后续对于中枢神经治疗方法的研究尽绵薄之力。

2.中枢神经纤维再生的分子机制

2.1轴突再生的分子机制

Nogo-A是中枢神经系统神经突生长抑制成分，在2004年，Martin E Schwab发现，阻断Nogo-A参与的信号转导可诱导长距离轴突再生。[1] 硫酸软骨素蛋白聚糖（CSPG）对轴突生长起抑制作用，在2009年，Yingjie Shen等人发现，PTPσ是CSPG的一个受体。[2]此外， N6-甲基腺苷（m6A）是一种RNA甲基化修饰，在2019年，Mengru Zhuang等人发现m6A 读取器（reader）YTHDF1介导的Robo3.1 mRNA翻译控制脊髓中预交叉轴突引导。[3] 髓鞘相关蛋白是第一个鉴定出的髓鞘衍生生长抑制蛋白[4]，在2001年，Fournier，A，E等人发现，MAG通过含有Nogo-66受体NgR1的受体复合物发出抑制信号。[5]

2.2髓鞘再生的分子机制

神经胶质细胞主要起隔离、支持和营养神经元的作用，但在2018年，Takeshi Shimizu等人发现，少突胶质细胞-神经元信号控制髓鞘形成。[6] 少突胶质细胞（OL）是组成中枢神经系统髓鞘的细胞，2021年，Thomas Philips等人发现，成熟的OL祖细胞中单羧酸转运蛋白1（MCT1）的缺失会导致髓鞘发育不良。[7]此外，在2024年，张小娇等人发现，神经连接蛋白1、2（NLGN-1、-2）能促进OL的分化，从而促使髓鞘形成。[8]

3.中枢神经纤维再生的方法和手段

3.1药物干预

由上述内容可知，存在很多神经纤维生长抑制因子，所以通过药物阻止这些抑制因子发挥作用，是一个可行的促神经纤维再生的思路。1990年，L Schnell和M E Schwab将单克隆抗体IN-1植入大鼠，发现IN-1能中和神经突生长抑制剂，提高中枢神经纤维轴突再生能力。[9]2008年，Jessica C F Kwok等人发现，用软骨素酶ABC酶去除硫酸软骨素（CS）链可促进轴突再生。[10]中医药逐渐成为研究热点，2024年，刘建春等人给实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠注射黄芪甲苷（AS-IV），发现AS-IV通过抑制Nogo-A-ROCK2通路来促进轴突再生。[11]

3.2移植

干细胞是一类具有自我更新于增殖分化能力的细胞，使干细胞发育分化为神经组织细胞，是另一个促进神经纤维再生的有前途的疗法。1999年，H S Keirdtead等人证明少突胶质细胞祖细胞（OPC）是髓鞘再生的来源。[12]然而，2005年，Jason F Talbott等人发现，缺少星形胶质细胞时，内源性OPC无法使髓鞘再生。[13]2006年，Masanori Sasaki等人证明，移植的嗅鞘细胞（OEC）能促进受体大鼠髓鞘再生。[14]2018年，Yana O Mukhamedshina等人发现，脂肪来源的间充质干细胞（AD-MSCs）与纤维蛋白基质结合能减少星形胶质细胞，进而促进神经纤维恢复。[15]

3.3其它方法

2020年，Beom Jin Kim等人发现，星形胶质细胞构建的3D神经支持培养系统能加速神经突的生长。[16]2023年，刘芳等人发现，通督调神灸有利于大脑神经元轴突再生。[17]同年，滕丽丽等人发现，运动干预可促进轴突再生。[18]

4.讨论

随着新技术的发展，越来越多的中枢神经纤维再生的不同机制和方法被发掘和证实。但现有科学仍只掀开了它神秘面纱的一角，还有很多问题等着我们去解决。比如，细胞外基质（ECM）在髓鞘形成和再生过程中发挥的作用[19]；表观遗传和RNA修饰之间的相互作用如何调节再生能力[20]……研究中枢神经纤维再生的机制和方法有助于人类攻克更多中枢神经系统疾病。

参考文献

1.Schwab， M.E.， Nogo and axon regeneration. Curr Opin Neurobiol， 2004. 14（1）： p. 118-24.

2.Shen， Y.， et al.， PTPsigma is a receptor for chondroitin sulfate proteoglycan， an inhibitor of neural regeneration. Science， 2009. 326（5952）： p. 592-6.

3.Zhuang， M.， et al.， The m6A reader YTHDF1 regulates axon guidance through translational control of Robo3.1 expression. Nucleic Acids Res， 2019. 47（9）： p. 4765-4777.

4.McKerracher， L.， et al.， Identification of myelin-associated glycoprotein as a major myelin-derived inhibitor of neurite growth. Neuron， 1994. 13（4）： p. 805-11.

5.Fournier， A.E.， T. GrandPre， and S.M. Strittmatter， Identification of a receptor mediating Nogo-66 inhibition of axonal regeneration. Nature， 2001. 409（6818）： p. 341-6.

6.Shimizu， T.， Y. Osanai， and K. Ikenaka， Oligodendrocyte-Neuron Interactions： Impact on Myelination and Brain Function. Neurochem Res， 2018. 43（1）： p. 190-194.

7.Philips， T.， et al.， MCT1 Deletion in Oligodendrocyte Lineage Cells Causes Late-Onset Hypomyelination and Axonal Degeneration. Cell Rep， 2021. 34（2）： p. 108610.

8.张小娇， et al.， 神经连接蛋白1、2对少突胶质细胞分化与髓鞘形成的促进作用. 解剖学报， 2024. 55（02）： p. 125-132.

9.Schnell， L. and M.E. Schwab， Axonal regeneration in the rat spinal cord produced by an antibody against myelin-associated neurite growth inhibitors. Nature， 1990. 343（6255）： p. 269-72.

10.Kwok， J.C.， et al.， Proteoglycans in the central nervous system： plasticity， regeneration and their stimulation with chondroitinase ABC. Restor Neurol Neurosci， 2008. 26（2-3）： p. 131-45.

11.刘建春， et al.， 黄芪甲苷对EAE小鼠轴突生长抑制因子和轴突再生的作用. 解放军医学杂志： p. 1-11.

12.Keirstead， H.S. and W.F. Blakemore， The role of oligodendrocytes and oligodendrocyte progenitors in CNS remyelination. Adv Exp Med Biol， 1999. 468： p. 183-97.

13.Talbott， J.F.， et al.， Endogenous Nkx2.2+/Olig2+ oligodendrocyte precursor cells fail to remyelinate the demyelinated adult rat spinal cord in the absence of astrocytes. Exp Neurol， 2005. 192（1）： p. 11-24.

14.Sasaki， M.， et al.， Molecular reconstruction of nodes of Ranvier after remyelination by transplanted olfactory ensheathing cells in the demyelinated spinal cord. J Neurosci， 2006. 26（6）： p. 1803-12.

15.Mukhamedshina， Y.O.， et al.， Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cell Application Combined With Fibrin Matrix Promotes Structural and Functional Recovery Following Spinal Cord Injury in Rats. Front Pharmacol， 2018. 9： p. 343.

16.Kim， B.J.， et al.， Astrocyte-Encapsulated Hydrogel Microfibers Enhance Neuronal Circuit Generation. Adv Healthc Mater， 2020. 9（5）： p. e1901072.

17.刘芳， et al.， 通督调神灸对大脑中动脉阻塞大鼠学习记忆及轴突再生的影响. 成都中医药大学学报， 2023. 46（05）： p. 20-27.

18.滕丽丽， et al.， 运动干预诱导缺血性脑卒中后神经再生的机制. 康复学报， 2023. 33（04）： p. 375-382.

19.Su， M.， et al.， Effects of the extracellular matrix on myelin development and regeneration in the central nervous system. Tissue Cell， 2021. 69： p. 101444.

20.Cheng， Y.， et al.， Epigenetic and epitranscriptomic regulation of axon regeneration. Mol Psychiatry， 2023. 28（4）： p. 1440-1450.