靶向ALDH1A1逆转肿瘤耐药性的研究进展

摘要：ALDH1A1是乙醛脱氢酶家族中十分重要的非P450氧化酶之一，是由501个氨基酸组成的同源四聚体，主要催化体内多种内源性和外源性醛类物质的代谢，参与体内视黄酸的生物合成，同时在细胞解毒过程中发挥重要作用。研究发现其在干细胞中高表达，参与体内氧化应激反应，并与多种癌症的发生、发展有密切关系。现对ALDH1A1抑制剂抵抗肿瘤耐药性进行综述。

关键词：ALDH1A1抑制剂、耐药性、癌症

肿瘤是一种由宿主和环境因素相互作用引起的复杂疾病。肿瘤诱导癌症发生已成为全球范围内致死率最高的疾病之一，目前肿瘤靶向抑制剂成为癌症治疗领域应用较广泛的新兴手段。但是靶向药物应用后引起基因突变的概率较高，药物的耐药性也随之产生，解决抗肿瘤药物耐药性的问题成为当下的研究热点之一。

一、ALDH1A1与肿瘤细胞耐药性的关系

以乳腺癌细胞为例，有学者发现敲除ALDH1A1基因可能抑制乳腺癌细胞转移00。ALDH1A1 可通过增加酶活性，降低肿瘤细胞的pH值，实现对转化生长因子-β激活激酶 1（transforming growth factor-β activated kinase-1 ，TAK1）的磷酸化调控，促进核因子κB（nuclear factor kappa-B ，NF-κB）通路的激活，进而导致粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）分泌水平增加，诱导骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs）扩增并降低抗肿瘤免疫，促使乳腺癌恶化0。毛俊0等人研究发现，Notch1信号通路在乳腺癌干细胞活性维持和耐药性产生中发挥重要作用 ，神经源性基因Notch同源蛋白1（Notch1）作为膜结合配体的受体，在细胞命运决定中同样发挥关键的调节功能。配体激活后，影响细胞分化、增殖和凋亡程序，Notch1的异常表达可促进DSL信号肽增加，导致乳腺次级微球体数量增加10倍，从而上调了乳腺肿瘤干细胞的基因表达，使得乳腺癌不断恶化。

王聪慧等人的实验研究表明，高表达ALDH1A1 的肺腺癌细胞对顺铂、厄洛替尼、吉非替尼等抗癌药物会产生不同程度的耐药0。高表达ALDH1A1的肺腺癌细胞的迁移能力增强，这一现象同样被发现与肿瘤干细胞相关，并极有可能存在于肿瘤细胞的上皮-间充质转化（EMT），这一过程常常伴随着肿瘤的侵袭、迁移过程。ALDH1A1的过表达，往往为癌细胞提供了生存优势，对抗癌药物产生耐药性，干预肿瘤治疗0。

二、ALDH1A1治疗耐药性应用

针对上述研究，有学者提出了一种癌症治疗的新思路，例如在乳腺癌的治疗中，应用化疗药物吉西他滨与ALDH1A1抑制剂双硫仑联合治疗方法0对免疫功能健全小鼠进行动物实验，结果显示联合疗法比两种药物单独使用的治疗效果要好。此外，有学者提出了在非小细胞肺癌治疗中应用顺铂-双硫仑共载包合物0来逆转顺铂的耐药性，通过其实验研究结果也证明了联合用药形成的顺铂-双硫仑药物共递送系统在一定程度上降低了顺铂的耐药性。

双硫仑作为醛脱氢酶的抑制剂起初作为抗酗酒药物，目前在癌症治疗领域也受到重视，双硫仑分子结构中的两个硫原子具有很强的配位能力，能够与ALDH活性中心的金属离子形成稳定的配位键。这种配位作用使得活性中心的构象改变，从而导致酶的催化活性位点无法正常发挥作用，起到了对ALDH的抑制作用。双硫仑与ALDH结合后，除了通过金属离子配位改变酶的结构外，还会产生空间位阻效应。双硫仑较大的分子结构占据了酶活性中心周围的空间，阻止了底物与活性中心的正常接近和结合。从而起到了对ALDH的抑制作用。ALDH活性抑制后体内乙醛含量累积，增加了细胞毒性从而抑制了肿瘤干细胞的增殖分化0。

三、思考与讨论

目前ALDH1A1抑制剂双硫仑在临床应用中仍面临一些挑战，因为其属于非选择性的ALDH1A1抑制剂，在应用过程中除了作用于ALDH1A1外，还会作用于ALDH的19种不同亚型，存在干扰视黄酸代谢等生理过程并引发脱靶毒性的风险，同时其作用机制复杂，研究尚不清晰。由此可见继续深化对双硫仑机制研究、将研究重心面向ALDH1A1特异性抑制剂将有望改善临床治疗中的抗癌药物耐药性问题。

参考文献

[1]王聪慧， 张可人， 马春爽， 等. ALDH1A1 诱导肺腺癌细胞发生上皮-间质转化及化疗耐药 [J].现代生物医学进展， 2018， 18（24）： 4601-4606+4613.

[2]Croker A K， Rodriguez-Torres M， Xia Y， et al. Differential functional roles of ALDH1A1 and ALDH1A3 in mediating metastatic behavior and therapy resistance of human breast cancer cells[J]. Int. J. Mol. Sci， 2017， 18（10）： 2039.

[3]刘翠翠， 张立行， 柳素玲. 肿瘤干细胞标志物ALDH1A1通过重塑免疫微环境促进乳腺癌 进展[J]. 中国细胞生物学学报， 2022， 44（03）： 405-412.

[4]毛俊.下调Notch1基因调控乳腺癌干细胞耐药机制的研究[D].大连医科大学，2012.

[5]Dinavahi S S， Bazewicz C G， Gowda R， et al. Aldehyde dehydrogenase inhibitors for cancer therapeutics[J]. Trends Pharmacol. Sci， 2019， 40（10）： 774-789.

[6]叶文慧.顺铂双硫仑共载包合物逆转非小细胞肺癌耐药研究[D].山东大学，2023.

[7]刘程林子，吴耀钦，黄恩泽，等.双硫仑抗癌作用研究进展[J].生物技术进展，2021，11（02）：155-162.

项目基金：山东省大学生创新创业训练计划项目（S202410441015）