药物治疗肿瘤疾病的不良反应及处理

引言：肿瘤治疗进入精准医学时代，新型抗肿瘤药物不断涌现，但药物相关不良反应反应仍普遍存在。据统计，约 70% 的实体瘤患者接受化疗时会出现3 级以上不良反应，靶向治疗和免疫治疗的特殊不良反应发生率分别达 30‰ 50% 和 20%-70% ，建立规范化的不良反应管理体系，对提高治疗耐受性、改善预后具有重要临床价值[1]。

一、化疗相关不良反应及处理

消化道反应是化疗极为常见的不良反应，机制复杂，涉及药物直接刺激胃肠道黏膜、激活肠嗜铬细胞释放神经递质（如 5-HT、P 物质）、作用于中枢化学感受区（CTZ）和呕吐中枢等，主要表现包括恶心、呕吐、黏膜炎、食欲不振、腹泻/ 便秘等，针对不同环节和时相，需采取分层、联合的防治策略。

（1）恶心呕吐 (Chemotherapy-InducedNauseaandVomiting,CINV) ：急性呕吐( 通常指化疗后 24 小时内发生 ) ：主要由 5- 羟色胺 (5-HT) 大量释放激活迷走神经传入纤维和 CTZ 的 5-HT3 受体介导。标准方案是三联止吐：5-HT3 受体拮抗剂、NK-1 受体拮抗剂 ( 如阿瑞匹坦、福沙匹坦、奈妥匹坦 )、地塞米松(Dexamethasone)。三者联用形成协同效应，是目前控制高、中致吐风险化疗急性期呕吐的金标准。

（2）迟发性呕吐 ( 通常指化疗后 24 小时至 5 天内发生 ) ：机制更复杂，涉及 P 物质 /NK-1 受体通路、持续炎症反应等。NK-1 受体拮抗剂联合地塞米松是预防迟发性呕吐的核心，奥氮平(Olanzapine) 作为一种多受体作用药，在预防和治疗迟发性呕吐中展现强大疗效。标准剂量为 5-10mg/d ，口服，通常在化疗前开始并持续2-4 天[2]。

二、靶向治疗相关不良反应及处理

靶向治疗通过特异性作用于肿瘤细胞生长、增殖的关键分子靶点，显著提高了抗肿瘤疗效并改善了部分患者的生存预后。然而，这些靶点在正常组织（如皮肤、血管）中同样表达或参与重要生理功能，导致不良反应与传统化疗迥异，呈现出高度的靶点相关性和器官特异性。

( 一 ) 皮肤不良反应 ( 以 EGFR 抑制剂为例 )

（1）1 级 ( 轻度：覆盖 <10% 体表面积，伴或不伴症状 ) ：每日使用温和无皂基清洁剂，加强保湿（不含酒精香料）。局部抗生素（如 1-2% 克林霉素凝胶或溶液，每日两次），可联合弱 - 中效外用糖皮质激素（如氢化可的松 1% 或糠酸莫米松 0.1% 乳膏）短期使用（ ⩽2 周）控制炎症。严格防晒（ SPF⩾30 ）。

（2）2 级( 中度：覆盖 10-30% 体表面积，伴轻度症状，对日常生活有影响) ：在 1 级基础上强化治疗，口服四环素类抗生素。米诺环素（ 100mg ，每日两次）或多西环素（ 100mg ，每日两次）具有显著抗炎和抗菌作用，疗程通常持续至皮疹降至 1 级或治疗结束。局部升级为强效糖皮质激素软膏（如丙酸氯倍他索0.05% ，短期使用2-4 周），若瘙痒明显，可加用口服抗组胺药（如西替利嗪）[3]。

（3）3-4 级 ( 重度：覆盖 >30% 体表面积，伴剧烈疼痛 / 广泛脱屑 / 显著影响生活/ 继发感染/ 皮肤剥脱) ：暂停EGFR 抑制剂治疗，系统应用糖皮质激素：泼尼松（或等效物） 0.5-1mg/kg/d ，口服，疗程通常 7-14 天，待皮疹显著改善后逐渐减量停药。强化局部护理与抗感染：继续口服抗生素（米诺环素 / 多西环素），根据细菌培养结果针对性使用抗生素（如继发金葡菌感染用头孢氨苄） ) 湿敷、高剂量保湿剂缓解不适。

( 二) 心血管不良反应( 以VEGF 抑制剂为例)

（1）高血压管理：治疗前需评估基线血压及心血管风险，治疗期间每周监测血压，尤其起始治疗的第 1 周期，建议患者居家规律监测及时启动降压药：一旦血压 ⩾140/90mmHg 或较基线显著升高（SBP 升高 ⩾20mmHg ），应立即启动降压治疗。

（2）蛋白尿管理：治疗前及每周期检测尿常规和尿蛋白 / 肌酐比值 (UPCR)或 24 小时尿蛋白定量。蛋白尿 或 UPCR⩾2g/g) 需评估肾功能，考虑暂停 VEGF 抑制剂并强化降压（优选 ACEI/ARB）；蛋白尿 >3g/24h( ( 或UPCR>3g/g) 必须暂停治疗，需考虑肾活检以明确病理类型（如血栓性微血管病、肾小球疾病），根据活检结果和肾功能决定后续治疗（如停用、换药、加用免疫抑制剂）[4]。

三、免疫治疗相关不良反应及处理

( 一 ) 免疫相关性肺炎 (Immune-RelatedPneumonitis,IRP)

IRP 是 ICIs 治疗中较严重且可能致命的 irAE（发生率 2-5% ，CTLA-4 联合PD-1/PD-L1 时更高）。其临床表现和影像学表现多样，诊断需高度警惕。

处理流程 ( 基于 CTCAE 分级 ) ：

1 级 ( 无症状，仅影像学发现 ) ：密切监测包括症状和血氧饱和度监测，

48-72 小时内复查 HRCT 评估变化，可继续ICI 治疗，但需高度警惕病情进展。

2 级( 轻度症状，影响工具性日常生活活动，影像学改变 ⩽50% 肺野) ：暂停免疫治疗，启动糖皮质激素治疗：泼尼松（或等效物） 1-2mg/kg/d( 通常起始1mg/kg/d) ，口服。症状和影像学改善后（通常需 ⩾2 周），需在 ⩾4-6 周内缓慢减量（如每1-2 周减 5-10mg ）。

3-4 级 ( 重度症状，影响生活自理能力，影像学改变 >50% 肺野，或需氧疗/ 呼吸支持) ：永久停用免疫检查点抑制剂，立即住院，给予高流量氧疗或无创 / 有创机械通气支持。大剂量糖皮质激素冲击治疗：甲泼尼龙 1-2mg/kg/d( 通常 1g/d) 静脉注射，持续3-5 天。若有效，转为口服泼尼松 1-2mg/kg/d ，之后按≥6-8 周缓慢减量。

( 二) 内分泌不良反应

内分泌 irAEs 发生率较高（甲状腺 10-20% ，垂体炎约 5% ，肾上腺炎<1% ，1 型糖尿病罕见但严重），常为永久性损伤，需长期替代治疗。

（1） 甲 状 腺 功 能 减 退 (Hypothyroidism, 最 常 见 ) ： 左 旋 甲 状 腺 素(Levothyroxine) 替 代 治 疗， 起 始 剂 量 通 常 1.6μg/kg/d （年轻健康者）或 25-50μg/d （老年 / 心脏病患者），晨起空腹口服，目标 TSH 在正常参考范围中下段（如 0.5-3.0mIU/L），每 4-6 周监测 TSH/FT4 调整剂量，无需停用 ICI（除非合并其他严重irAE）。

（2）甲状腺功能亢进 (Hyperthyroidism, 常为一过性，可进展为甲减 ) ：轻度（无症状）可观察，中重度可用 β 受体阻滞剂（如普萘洛尔）缓解症状，通常无需抗甲状腺药物（ATD），因常为破坏性甲状腺炎导致。

（3）垂体炎 (Hypophysitis,CTLA-4 抑制剂，尤其 Ipilimumab，风险更高 ) ：疑似急性垂体炎伴低血压、低钠血症时，需立即评估皮质醇水平，若存在肾上腺皮质功能不全（晨起皮质醇 或随机皮质醇 伴临床症状），立即静脉给予氢化可的松 ( 100mg 静推，随后 50-100mgq6-8h 静滴 )，纠正低钠血症。

结语：

肿瘤药物治疗不良反应的管理已从被动应对转向主动预防，建立基于药物作用机制的分层管理体系，结合生物标志物指导的个体化干预，可显著降低严重不良反应发生率。之后需加强真实世界数据研究，完善人工智能辅助决策系统，最终实现" 治疗最大化，毒性最小化" 的治疗目标。

参考文献：

[1] 周天琦 , 吴楠 , 白兆石 , 赵敏 , 张倩 , 季花 , 徐思露 , 魏继福 .DRG 付费下乳腺癌患者化疗致骨髓抑制及肝损伤治疗方案药物经济学评价 [J]. 中国医院药学杂志 ,2024,44(22):2633-2639.

[2] 孙雪林 , 郑丽 , 李鸿升 , 胡欣 , 张亚同 . 抗肿瘤分子靶向药物致化疗相关性腹泻的研究进展 [J]. 中国药房 ,2024,35(04):506-512.

[3] 王 鹏 焱 , 林 子 又 , 朱 凯 , 张 小 雷 .PD-1/PD-L1 单 抗 药 物 抗 肿 瘤 免疫治疗相关不良反应及超进展疾病研究进展 [J]. 中国药理学与毒理学杂志 ,2024,38(01):56-69.

[4] 庞丽丽 , 胡莹 , 魏京霞 , 涂勤 , 陈岷 . 循证药学在处理肿瘤双靶向治疗不良反应中的实践 [J]. 中国药师 ,2020,23(11):2228-2231.