高白细胞急性白血病降白细胞治疗的临床研究进展

高白细胞急性白血病（HyperleukocyticAcuteLeukemia，HIAL）是急性白血病的特殊高危亚型，定义为外周血白细胞计数 ≥100× 10⁹/L ，其核心临床风险在于高肿瘤负荷引发的白细胞瘀滞综合征（LeukostasisSyndrome ，LSS ）、肿瘤溶解综合征（TumorLysisSyndrome，TLS）及多器官功能损伤，预后显著差于普通急性白血病[1-2]。近年来，随着治疗理念更新与技术突破，HIAL 降白细胞治疗已从单纯快速减瘤转向精准控速+靶向清除+支持保护的综合策略[3]。

1、高白细胞急性白血病概述

急性白血病是造血系统的恶性克隆性疾病，而 HIAL 作为其高危亚型，约占急性髓系白血病（AcuteMyeloidLeukemia，AML）的 10%-15% 、急性淋巴细胞白血病（AcuteLymphoblasticLeukemia，ALL）的 5%8% 。HIAL 患者因骨髓造血功能被白血病细胞高度抑制，外周血中大量未成熟白血病细胞堆积，易引发两大核心急症：一是白细胞瘀滞综合征，白血病细胞堵塞脑、肺等关键器官微血管，导致脑出血、呼吸衰竭，急性期死亡率高达 20%-40%^[6] ；二是肿瘤溶解综合征，大量白血病细胞快速破坏释放核酸、钾、磷等物质，引发高尿酸血症、高钾血症、急性肾衰竭，若未及时干预，死亡率超 30%^f 7]。

2、传统降白细胞治疗的优化与实践

2.1 化学预处理

羟基脲是 HIAL 化疗前预处理的基石药物，通过抑制核糖核苷酸还原酶阻止DNA合成，从而抑制白血病细胞增殖，具有起效快、安全性高的特点。临床研究显示，羟基脲常规剂量为 2-4g/d 口服，24-48 小时内可使外周血白细胞计数下降 30%-50% ，72小时内多数患者白细胞计数可降至 50×10⁹/L 以下，有效降低 LSS 发生风险[8]。近年来，针对高危HIAL 患者，临床探索了负荷剂量羟基脲方案：初始剂量 4-6g/d，分 2-3次口服，待白细胞计数降至 100×10⁹/L 以下后调整为 1-2g/d 维持，该方案可将白细胞计数达标时间缩短至 48 小时内，且未显著增加骨髓抑制风险。

羟基脲的联合应用是优化重点[9]：一是联合别嘌醇预防 TLS，别嘌醇通过抑制黄嘌呤氧化酶减少尿酸生成，与羟基脲联用时可使高尿酸血症发生率从 40% 降至 15% 以下；二是联合水化碱化治疗，通过静脉补液与碳酸氢钠促进尿酸与电解质排泄，降低急性肾衰竭风险；三是低剂量化疗药物联合，如对于 ALL 患者，羟基脲联合泼尼松可增强淋巴细胞清除效果，使白细胞计数下降速度提升 20% ，且泼尼松可减轻白血病细胞介导的炎症反应，降低血管内皮损伤风险。

2.2 白细胞单采术

白细胞单采术通过血细胞分离机选择性清除外周血中大量白血病细胞，是 HIAL急性期的快速降白细胞手段，具有即时起效、不依赖骨髓代谢的优势[10]。临床指南推荐，以下 HIAL 患者应优先采用白细胞单采术： ① 外周血白细胞计数 ≥200× 10⁹/L ；② 已出现 LSS 症状； ③ 羟基脲治疗 24 小时内白细胞计数无明显下降； ④ 老年或体能状态差无法耐受大剂量化疗者[11]。

近年来，白细胞单采术的技术优化集中在操作时机与次数：单次单采术可清除20%-30% 的外周血白血病细胞，多数患者需1-3 次治疗即可使白细胞计数降至 100× 10 ⁹/L 以下，且间隔时间以24-48 小时为宜，避免短时间内频繁操作导致血小板过度消耗[12]。对于 AML 患者，单采术联合羟基脲可使 LSS 发生率从 25% 降至 8% ；对于 ALL患者，因淋巴细胞密度较高，单采术效果更显著，联合泼尼松可使48 小时内白细胞计数达标率达 90% 以上[13]。需警惕的是，白细胞单采术可能引发短期并发症，如低钙血症、过敏反应及血管通路相关感染，临床需在操作中补充钙剂、密切监测生命体征，并选择中心静脉通路减少感染风险。

3、化疗方案的个体化优化

3.1 急性髓系白血病（AML）的化疗优化

AML 相关 HIAL 的化疗以蒽环类药物+阿糖胞苷为基础，根据患者年龄与体能状态分为强化化疗与温和化疗两类。对于年龄 <60 岁、体能良好的患者，标准方案为 IA方案或 DA 方案，临床研究显示，该类方案可使 80% 以上患者在化疗后 7 天内白细胞计数降至 10×10⁹/L 以下，完全缓解率达 60%-70%^[14]∘ 。针对高危 AML，近年来探索了IA 方案联合中剂量阿糖胞苷，该方案可将 CR 率提升至 75% ，且降白细胞速度更快，但Ⅲ-Ⅳ度口腔黏膜炎发生率从 20% 升至 35% ，需加强黏膜保护[15]。对于年龄 ≥60 岁或体能差的AML 患者，传统强化化疗耐受性差，临床推荐温和化疗方案，如CAG 方案[16]。该方案通过低剂量药物持续抑制白血病细胞，同时利用粒细胞集落刺激因子动员白血病细胞进入增殖期增强化疗敏感性，临床数据显示，CAG 方案治疗老年 HIAL患者，白细胞计数降至安全范围的中位时间为 8 天，CR 率达 45%-55% ，Ⅲ-Ⅳ度骨髓抑制发生率显著低于强化化疗[17]。

3.2ALL 的化疗优化

ALL 相关 HIAL 的化疗以长春新碱+蒽环类+糖皮质激素为核心，强调快速清除淋巴细胞、预防中枢神经系统侵犯。对于儿童与年轻成人ALL 患者，标准方案为VDLP方案，该方案可使 90% 以上患者在化疗后 10 天内白细胞计数降至 10×10⁹/L 以下，CR率达 85%-90%^[18] 。针对高白细胞 ALL 患者，临床会在 VDLP 方案基础上提前使用环磷酰胺，通过增强烷化剂作用加速淋巴细胞清除，使白细胞计数达标时间缩短至 7 天内，且未显著增加出血风险。

对于成人高危 ALL，传统化疗效果差，近年来推荐化疗联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）方案，如 VDLP 方案联合伊马替尼[19]。伊马替尼可特异性抑制 BCR-ABL 融合蛋白活性，快速清除Ph 阳性白血病细胞，临床研究显示，该联合方案治疗Ph 阳性 HIAL患者，白细胞计数降至 ≤10×10⁹/L 的中位时间为 5 天，CR 率达 90% ，显著高于单纯VDLP 方案，且 3 年无病生存率从 30% 提升至 55%₀^[20]₀

结束语

HIAL 治疗仍面临挑战：一是部分患者存在原发或继发耐药，二是老年与体能差患者的治疗选择有限，三是 MRD 清除不彻底导致复发率仍较高。未来，随着新型靶点药物的研发、免疫治疗的优化及精准医疗技术的应用，HIAL 降白细胞治疗将更趋精准高效，有望进一步提升患者长期生存率，推动 HIAL 从高危疾病向可治愈疾病转变。同时，多学科协作的深化将为 HIAL 患者提供全程化管理，进一步降低治疗相关风险，改善患者生活质量。

综上所述，高白细胞急性白血病的降白细胞治疗历经数十年发展，已形成传统预处理 + 个体化化疗+靶向/免疫治疗 ^∘+ 支持治疗的综合体系，从单纯快速减瘤转向精准控速、多维度保护的个体化策略。当前，羟基脲与白细胞单采术仍是急性期快速降白细胞的基础，化疗方案根据 AML/ALL 亚型与患者状态优化，靶向药物与免疫治疗显著提升了复发难治患者的疗效，支持治疗的规范应用则降低了并发症死亡率，多手段协同使HIAL 患者的CR 率从早期的 40% 提升至当前的 60%-90% ，长期生存率显著改善。

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