子宫内膜微刺激在反复种植失败患者中的应用价值

引言

辅助生殖技术（ART）的发展为众多不孕不育患者带来了生育的希望，但仍有部分患者面临反复种植失败的困境。反复种植失败（RIF）通常定义为 40 岁以下成年女性在3 个新鲜或冻融周期内移植至少 3 枚优质胚胎后仍未能实现临床妊娠，其中优质胚胎包括：第3 天胚胎（细胞数≥8 个、卵裂球大小均匀、碎片率<10％）和囊胚（≥3BB），其发生率约为 5%-10% 。RIF 的发生机制复杂，涉及胚胎质量、子宫内膜容受性、免疫因素、凝血功能异常等多个方面，其中子宫内膜容受性被认为是影响胚胎着床的关键因素之一。

子宫内膜容受性是指子宫内膜处于一种允许胚胎着床的特殊状态，其形成受多种因素调控，包括子宫内膜厚度、血流灌注、细胞因子表达、细胞外基质成分等。当子宫内膜容受性不佳时，胚胎难以成功着床，导致种植失败。因此，如何改善子宫内膜容受性成为解决 RIF 问题的关键。近年来，子宫内膜微刺激作为一种新兴的治疗方法，逐渐应用于 RIF 患者的临床治疗。子宫内膜微刺激是通过机械、物理或化学等方式对子宫内膜进行轻微刺激，以诱导子宫内膜发生一系列生物学改变，从而改善子宫内膜容受性，提高胚胎着床率。本研究旨在通过临床数据分析，深入探讨子宫内膜微刺激在 RIF 患者中的应用价值。

一、资料与方法

（一）研究对象

选取 2020 年 1 月至 2023 年 12 月在我院生殖医学中心接受辅助生殖技术治疗且符合 RIF 诊断标准的112 例患者作为研究对象。纳入标准： 年龄 18 - 40 岁； （2）至少经历 3 个新鲜或冻融胚胎移植周期，且移植优质胚胎（卵裂期胚胎评级 ⩾8 细胞且碎 <10% B）后未妊娠；（3）无严重的全身性疾病、生殖系统器质性病变及免疫 参与本研究。排除标准：（1）子宫内膜厚度＜7mm；（2）存在子宫内膜息肉、黏膜 肌瘤、 宫腔粘连等影响子宫内膜形态的病变；（3）近 3 个月内使用过影响子宫内膜生长的药物；（4）中途退出研究或资料不全者。

（二）方法

采用随机数字表法将患者分为子宫内膜微刺激组（试验组， n=65） ）和对照组 （n=65） ）。试验组患者在胚胎移植前一个周期接受子宫内膜微刺激治疗，对照组患者仅接受常规的胚胎移植前准备。

（三）治疗方法

（1）子宫内膜微刺激治疗：子宫内膜微刺激组患者于移植前一周期月经的第 2-5 天行内膜搔刮。常规消毒外阴及阴道，取5Fr 刮勺伸入宫颈后缓慢进入宫腔，于宫腔各壁轻柔搔刮 2 次后取出，搔刮过程中避免损伤子宫肌层。搔刮后给予头孢克肟胶囊口服3 天。

（2）内膜准备：子宫内膜微刺激组和对照组均采用激素替代（HRT）或降调节HRT 方案准备内膜，当内膜厚度>8 mm 时，肌肉注射黄体酮 40～60mg/d H 孕酮片 20 g/d， 促使子宫内膜向分泌期转化，自转化日后的第3 天移植卵裂期胚胎或转化日后第 5～6 天移植囊胚，胚胎移植后继续用药至移植后 12 周或未妊娠停药，根据具体情况适当调整药物用量。

（四）观察指标

（1）子宫内膜相关指标：分别于微刺激治疗前、胚胎移植当日经阴道超声测量子宫内膜厚度、子宫内膜血阻力指数（RI）和搏动指数（PI）；

（2）妊娠相关指标：移植术后14 d 抽血查β-HCG 水平，若β-HCG≥10 U/L，但移植后4～5 周经阴道B 超未见妊娠囊，则诊断为生化妊娠，B 超下见孕囊表明胚胎种植成功，为临床妊娠，妊娠满 28 周且胎儿存活并分娩定义为活产。记录两组患者的生化妊娠率、临床妊娠率和活产率。

（3）安全性指标：观察两组患者在治疗过程中是否出现阴道出血、腹痛、感染等不良反应，记录不良反应的发生情况。

（五）统计学方法

采用 SPSS 26.0 统计软件进行数据分析。计量资料以均数 ± 标准差 ）表示，组间比较采用独立样本 t 检验；计数资料以率（%）表示，组间比较采用 X² 检验。 P<0.05 为差异有统计学意义。

（一）两组患者一般资料比较

两组患者在年龄、不孕年限、基础 FSH 水平、BMI 等一般资料方面比较，差异无统计学意义 （P>0.05）. ），具有可比性，详见表 1。

（二）两组患者子宫内膜相关指标比较

胚胎移植当日，试验组患者的子宫内膜厚度显著高于对照组 （P<0.05） ，子宫内膜血流 RI 和 PI 显著低于对照组（ （P<0.05） ），详见表 2。

（三）两组患者妊娠相关指标比较

试验组患者的生化妊娠率、临床妊娠率和活产率均显著高于对照组 （P<0.05） ，详见表 3。

（四）两组患者安全性指标比较

在治疗过程中，试验组有 12 例患者出现轻微阴道出血，给予对症处理后出血停止，未发生感染、子宫穿孔等严重并发症；对照组未出现明显不良反应。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义 （P=0.078）^σ ）。

三、讨论

（一）子宫内膜微刺激改善子宫内膜容受性的机制

子宫内膜微刺激改善子宫内膜容受性的机制目前尚未完全明确，可能涉及以下几个方面。首先，子宫内膜微刺激可引起子宫内膜局部的创伤修复反应，激活一系列生长因子和细胞因子的表达，如血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子（EGF）、转化生长因子 - β（TGF - β）等。这些生长因子和细胞因子能够促进子宫内膜血管生成和血流灌注，改善子宫内膜的营养供应，为胚胎着床创造良好的局部微环境。其次，子宫内膜微刺激可能通过调节子宫内膜细胞的增殖、分化和凋亡，改变子宫内膜的组织结构和功能。研究表明，微刺激后子宫内膜腺上皮细胞和间质细胞的增殖活性增强，细胞外基质成分发生改变，有利于胚胎的黏附和侵入 。此外，子宫内膜微刺激还可能影响子宫内膜的免疫状态，调节免疫细胞的分布和功能，减少免疫排斥反应，为胚胎着床提供免疫耐受环境 。

（二）子宫内膜微刺激对 RIF 患者妊娠结局的影响

本研究结果显示，子宫内膜微刺激组患者的临床妊娠率和活产率显著高于对照组，这与以往的多项研究结果一致。子宫内膜微刺激通过改善子宫内膜容受性，提高了胚胎着床率，从而改善了 RIF 患者的妊娠结局。子宫内膜厚度和血流参数是评估子宫内膜容受性的重要指标。本研究中，胚胎移植当日试验组患者的子宫内膜厚度显著增加，血流 RI 和 PI 显著降低，表明子宫内膜微刺激能够有效改善子宫内膜的生长和血流灌注，为胚胎着床提供更有利的条件。此外，子宫内膜微刺激还可能通过调节子宫内膜的免疫微环境，减少免疫排斥反应，提高胚胎的存活率，进而增加活产率。

（三）子宫内膜微刺激的安全性

本研究中，子宫内膜微刺激治疗过程中仅少数患者出现轻微阴道出血，经对症处理后出血停止，未发生严重并发症，且与对照组相比，不良反应发生率差异无统计学意义。这表明子宫内膜微刺激是一种相对安全的治疗方法。在操作过程中，严格掌握适应证和操作规范，避免损伤子宫肌层，可有效降低并发症的发生风险。同时，术后给予适当的抗生素预防感染，也有助于保障治疗的安全性。

（四）本研究的局限性及展望

本研究为单中心回顾性研究，样本量相对较小，可能存在一定的选择偏倚，研究结果的普遍性和可靠性有待进一步验证。未来需要开展多中心、大样本、前瞻性随机对照研究，以更准确地评估子宫内膜微刺激在 RIF 患者中的应用价值。此外，目前对于子宫内膜微刺激的最佳刺激时机、刺激强度及疗程等尚未形成统一标准，需要进一步深入研究，以优化治疗方案，提高治疗效果。同时，深入探讨子宫内膜微刺激的作用机制，有助于为 RIF的治疗提供更多理论依据和新的治疗思路。

四、结论

综上所述，子宫内膜微刺激可有效改善反复种植失败患者的子宫内膜容受性，提高临床妊娠率和活产率，且安全性良好，为 RIF 患者提供了一种有价值的治疗方法。但仍需进一步开展大规模、多中心的临床研究，以完善其治疗方案和明确作用机制，更好地应用于临床实践。

参考文献

[1] 张丽华， 王雪梅， 李静. 子宫内膜微刺激对反复种植失败患者子宫内膜容受性的影响[J]. 中华妇产科杂志， 2020， 55（8）： 521-526.

[2] 陈晓红， 刘伟， 杨洋. 宫腔镜下子宫内膜微刺激在薄型子宫内膜患者中的应用[J]. 中国实用妇科与产科杂志， 2021， 37（5）： 412-416.

[3] 林静， 王芳， 李雪梅. 子宫内膜微刺激对反复种植失败患者整合素αvβ3 及LIF 表达的影响[J]. 中国妇幼保健， 2022， 37（3）： 456-460.