药品生产过程中的质量控制关键点分析

引言

药品质量安全直接牵扯到人民群众的生命健康，药品生产过程的质量掌控是保障药品质量的核心环节，伴随生物医药产业的迅猛发展，药品生产工艺渐趋繁杂，质量控制面对更棘手挑战，依从ICH Q8 - Q12 指南及药品GMP 要求，质量源于设计（QbD）理念已获行业普遍认同，药品生产质量管理正渐渐从传统终端检测过渡到全过程质量控制。国际药品法规与产业发展态势要求企业搭建更具科学性、系统性的质量管控体系，精确辨认并切实把控生产流程中的关键质量要点，本文就药品生产流程中的质量控制关键点予以分析，意在探究怎样搭建科学完善的药品生产质量管理体系，为改善药品质量保障水平提供借鉴。

1 原料与物料质量控制关键点

1.1 原料供应商质量管理

原料及物料质量构成药品生产基础，对最终产品质量有着决定性意义，原辅料供应商审计及评估构筑了物料质量控制的前端壁垒，需构建供应商分级管理体系，实施对供应商的现场审计及定期评估，原料接收阶段需推行严格的入库检验程序，包含感官查看、理化指标剖析及微生物限度衡量等，高风险原料应实施供应商送检与第三方检测相协同的双重验证机制。

1.2 物料储存与追溯体系

维持原料质量稳定的关键为物料储存管理，对温湿度敏感物料须在管控条件下保存，构建实时监控系统并设置警戒限度与行动限度，严格控制生物类原料冻融循环次数，并建立完备的冷链管理体系，通过物料编码及追溯系统对预防混淆、交叉污染有着显著意义，采用电子化的物料管理系统，达到从原料接收至成品放行全阶段可追溯。

1.3 原料变异性与供应链风险控制

保证产品一致性的核心要素为原料变异性控制。生物提取类原料各批次间差异明显，建立起关键属性指纹图谱，运用多维度表征维持批次一致性，开展原料供应链稳定性评估对生产连续性有着重要意义，构建原料风险评价机制，为关键原料制定替补方案和应急办法，某大型生物制药企业通过原料关键质量属性（CQA）系统评估的实施，创建含 92 项指标的原料质量控制矩阵，切实减少了由原料质量波动引发的生产偏差率，产品各批之间的一致性上升15.7%。

2 生产环境与设施设备管理

2.1 环境监控与污染风险管理

生产环境控制对药品质量保障至关重要，洁净区分级管理严格依照 GMP 要求实施，编制贴合产品特性的环境监测安排，监测涉及悬浮粒子、沉降菌、浮游菌和压差等指标范畴，监测频率借助风险评估来厘定，实施环境微生物监控数据的趋势梳理分析，提早辨认潜在的污染风险，创建微生物监测预警机制及偏差纠正程序。

2.2 设备验证与清洁控制体系

关键设备验证管理应实施全生命周期验证。建立设备校准体系，定期校准以确保性能持续符合要求，关键仪器设备校准周期应基于风险评估科学确定，计量标准可溯源至国家或国际标准。清洁验证在防止交叉污染方面具有重要意义。确定残留物限值应考虑毒理学评估和检测方法灵敏度，采用“最差情况”准则设计验证方案，通过正交试验等方法确定关键因素以优化清洁工艺参数，界定清洁工艺参数的可接受范畴。

某注射剂生产企业依据产品活性成分特性搭建分组清洁验证策略，把30 种产品归整为 5 个验证组，实施代表性产品的验证操作，清洁效率跃升 32% ，成功预防了交叉污染事件，现代药品生产把计算机系统验证作为特殊要求，系统风险评估要顾及对产品质量的潜在后果，判定验证的范围与深浅，系统功能测试应囊括正常操作及异常情形处置，搭建数据完整性防护体系，电子记录及签名管理需遵照21 CFR Part 11 要求，构建审计追踪以及系统安全访问管控措施。

3 生产工艺过程控制要点

3.1 工艺参数监控与设计空间研究

工艺参数的监控是保证产品一致性的核心关键，QbD 理念的重要实践途径是进行关键工艺参数（CPP）与关键质量属性（CQA）相关性分析，开展设计空间（Design Space）研究以界定工艺参数可接受范围，实时工艺参数监测系统应具备针对数据异常的报警功能，构建参数偏差分级应对机制，进行工艺参数趋势分析可发觉潜在异常，设立基于统计过程控制（SPC）的预警机制。

3.2 中间产品质量控制策略

做好中间产品控制是生产过程质量保障的要点，以工艺风险评估为依据确定中间控制点设置，在关键生产步骤设立中间控制检测，中间品检验方法的验证保障方法的特异性与灵敏度，设定跟成品质量相关系的中间品放行基准，中间品稳定性评估对明确生产过程的持续时长意义重大，建立起中间品储存条件及时限的管理规范。

3.3 过程分析技术的应用与发展

过程分析技术（PAT）应用是现代药品生产发展趋势，近红外光谱（NIR）、拉曼光谱等在线检测技术可达成生产过程的实时监控，降低人工干预及取样差错，PAT 数据分析模型应借助多批次验证维持稳健性，建立模型周期性验证及更新机制，多变量统计过程控制 (MSPC) 系统可对多参数相关性展开综合分析，增进异常检出的灵敏性，某生产口服固体制剂的企业采用 NIR 在线监测技术，把生产周期压缩 18% ，产品一致性的把控能力大幅上扬。

4 检验方法与质量控制实验室管理

4.1 分析方法开发与验证体系

检验方法的开发验证是质量控制技术基础，开发分析方法需考量产品特性与质量控制要求，按照ICH Q2(R1) 指南对方法验证中的特异性、准确度、精密度、检测限等性能参数做评估，开展稳定性指示性方法（SIM）开发对评价产品稳定性意义重大，检验方法对潜在降解产物的分离能力，分析方法转移是技术共享及标准统一的关键，需创建健全的方法转移验证程序与接纳规范。

4.2 标准品与对照品质量管理

标准品与对照品的管理工作保障检测结果的准确性，一级标准品应按药典标准或国际标准进行溯源，二级标准品（工作标准品）定值应运用多批次交叉验证保障准确性，标准品稳定性评估对明确有效期有着重大意义，依据稳定性数据建立标准品更新的周期，针对生物活性标准品建立活性单位定值手段，保障各批次之间的可比性与一致性。

4.3 实验室质量体系与数据完整性

实验室信息管理系统 LIMS，从本质上来说是指利用计算机网络把实验室中数据的采集和分析以及相关仪器设备有机结合起来 , 利用科学手段对实验室进行信息化的管理 [1]。质量把控是保证检测数据可靠的基础，实验室信息管理系统需实现检测全阶段的电子化管理，保障数据的完整性与可追溯性，按周期检测内部质量控制样品，监控方法性能稳定性，建立基于管制图的趋势分析架构，实验室间比对是评估检测能力的关键手段，应当定期参与能力验证计划，且对结果做统计分析，某疫苗生产企业落实了基于风险的实验室质量把控体系，检测结果精准度提升 12.3%，检测周期缩短至初始的 75% ，为产品迅速放行给予了坚实支撑。

5 人员与质量文化建设

5.1 人员资质与能力建设

人员资质管理是药品质量保障的基础，按照工作职责与技术难度，科学设定岗位资质要求，搭建跟岗位相匹配的培训体系，操作人员资格认证应包含理论考核及实践评估，关键岗位周期性开展再评估，建立基于能力差距分析的个人成长规划，持续优化人员专业技能。

5.2 质量风险意识与团队参与机制

强化质量风险意识培养对预防质量问题意义重大，实施质量事件案例教育可强化风险防范意识，定时组织经验分享及案例讨论活动，质量决策参与机制对提升员工责任心有益，构建激励员工投身质量改进的机制与途径，激励与约束双管齐下的质量管理机制可促成质量文化形成，把质量表现纳入绩效评估体系，某生物制药企业通过落实全员质量责任制及质量文化建设项目，质量事件出现率降低43%，员工的质量意识及参与积极性大幅提升。

5.3 质量管理体系持续优化

实现质量管理体系持续改进是应对不断更迭挑战的必要步骤，定期做质量管理体系评估应覆盖各关键环节，找出改进契机与优化路径。因此对生物制药企业的管理模式进行创新研究，有助于提升整体运营状态及经济技术发展，在很大程度上促进了生物制药企业的长远发展。质量管理实践应当广泛采用失效模式与影响分析 (FMEA)、风险优先数 (RPN) 评估等质量风险管理工具，由数据驱动的质量决策机制能提高管理的科学水平，建设健全质量数据分析平台及决策支持系统[2]。

6 结论

药品生产过程质量控制是多维度系统工程，需从原料控制、环境管理、工艺监控、检验方法和人员管理构建质量保障体系。研究表明，质量控制管理是药品生产企业为了保障药品质量的系统化管理过程，在通常情况下，经过对药品生产风险进行识别、评估和控制，制药企业本身能够在较大程度上提高对药品生产的风险应对能力把控 [3]，科学确定并控制关键质量点为产品质量提供保障。过程分析技术与数据驱动决策的结合代表药品质量管理发展趋势，提升控制精准性与主动性。

参考文献

[1] 蒋逸祥 . 实验室信息管理系统分析 [J]. 科技资讯 ,2017,15(31):28-29.

[2] 杜春梅 , 郭普宇 , 薛春梅 . 生物制药企业管理模式的创新探究 [J]. 中国管理信息化 ,2018,21(12):73-74.

[3] 马超 , 李彬 . 质量风险管理在药品生产企业 GMP 实施中的应用 [J]. 黑龙江科技信息 ,2017,(04):298.