运动通过PPAR-γ 信号通路治疗非酒精性脂肪肝

1 引言

非酒精性脂肪性肝病包括从非酒精性脂肪肝到非酒精性脂肪性肝炎的一系列肝脏疾病，可导致纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌。非酒精性脂肪肝炎(NASH),是非酒精性脂肪肝病的恶性进展阶段 , 其主要特征是慢性炎性反应和伴随而来的肝细胞凋亡和纤维化 [1]。NAFLD 的全球总体患病率约为 25% ，且稳步上升。迄今为止，还没有药物被批准用于治疗 NAFLD 的药物，众所周知，生活方式的改变（包括运动、减轻体重和控制饮食）是NAFLD 唯一被接受的治疗方法，然而，运动对活检证实的 NAFLD 的独立影响仍然存在争议。NAFLD 也是各类慢性肝病发展为肝癌的必经途径，严重威胁患者的生命健康，也为临床治疗带来极大的压力，因此早期诊断对于改善预后有积极意义[2]。

目前许多治疗 NAFLD 的药物正在进行研究 , 但是在临床研究中证明新药对NAFLD 的实践疗效和长期疗效还具有较大的挑战性。由于小鼠和人类的疾病启动机制存在差异 , 且 NAFLD 患者的异质性较高 , 许多动物模型中的发现不能完全在临床试验中重现和应用。除此之外 ,NAFLD 的病因复杂 , 发病的具体机制仍未阐明 , 涉及许多通路的相互作用 , 针对某一通路的调节可能会激活其他代偿通路, 导致治疗效果减弱或产生副作用。

2 PPAR-γ 概述

过氧化物酶体增殖剂激活受体是一种可以参与机体糖、脂质代谢、炎症反应及细胞的增殖分化凋亡等的转录因子。近年来对 PPAR 包含的三种亚型的相关通路的研究不断增多 , 发现其在代谢类疾病中 , 如 NAFLD 的转变过程中具有重要的作用。

PPAR⁃γ 在脂肪组织中表达最高，在肝、肾、肺等的巨噬细胞及其他贮脂细胞中也有表达，配体与 PPAR⁃ γ 结合并使其激活后，与视黄醛 X 受体 α 形成异二聚体，再结合至 PPAR 特异性反应元件，使靶基因活化，调节靶基因的表达而发挥生物学效应。PPAR⁃γ 在抗 炎和抗氧化应激中起重要作用。PPAR⁃γ激活可产生抗炎微环境，主要通过拮抗其他信号通路的能力发挥抗炎作用，包括核因子 κB、激活子蛋白 1 和信号传导及转录激活蛋白等，其激动剂可抑制炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子α、白细胞介素⁃6、IL⁃1β 和IL⁃12 等 [3]。

3 PPAR-γ 与脂质代谢关系概述

肝脏脂质沉积是 NAFLD 发病机制“二次打击学说”中发生发展阶段的重要一环 , 饮食、脂解作用、肝脏脂质摄取、肝脏脂质从头合成、脂酸氧化、脂酸再酯化、甘油三酯分泌出肝等对肝脏脂质沉积具有重要影响，长期高糖膳食时代谢生成的三碳化合物，可被肝细胞转化为脂肪酸，脂化为大量的甘油三酯沉积在肝内。

PPAR- γ 在脂肪细胞中的激活诱导脂肪细胞因子的分泌 , 这些脂肪细胞因子是外周组织中胰岛素作用的介质 , 因此 ,PPAR-γ 的激活会增加包括肝脏在内的多个器官的胰岛素敏感性, 但是长期激活PPAR- γ 会导致体重增加和肥胖,导致相关疾病。PPAR-γ 配体已被 证明可抑制多种细胞类型中许多炎性反应介质和细胞因子的产生 , 但由于一些合成和天然 PPAR- γ 激动剂被发现能够通过PPAR-γ 非依赖性机制诱导抗炎反应 , PPAR-γ 在炎性反应中的作用还存在一定争议。此外 , 在配体刺激下 ,PPAR-γ 通过上调 CD206 和 CD163 来促进 M2 抗炎巨噬细胞表型。HSC 是肝纤维化的主要细胞驱动因子 , 研究表明 PPAR-γ 在保持HSC 处于静止非纤维化状态中起着关键作用。

4 PPAR-γ 在运动时的表达

非酒精性脂肪性肝病是一种常见的慢性肝脏疾病，与肝脏中脂肪的积累有关。它会引起多种病理影响，例如非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化、胰岛素抵抗、肥胖、高血压、血脂异常、糖尿病和心血管疾病。导致 NAFLD 发生和发展的分子机制尚不完全清楚。活性氧和炎症诱导的氧化应激可能是导致肝细胞死亡和组织损伤的重要机制。线粒体异常、几种抗氧化酶的下调、谷胱甘肽耗竭和依赖性抗氧化剂活性降低、白细胞积累和肝脏炎症 NAFLD 中 ROS 过度产生的主要来源。ROS 的过量产生会抑制 NAFLD 中其他抗氧化防御系统的能力，并导致进一步的氧化损伤。定期运动可以被认为是治疗 NAFLD 的有效策略，它通过降低肝内脂肪含量、增加脂肪酸的 β 氧化、诱导保肝自噬、表达过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 以及减弱肝细胞凋亡和增加胰岛素敏感性来改善 NAFLD, 它参与调节炎因子、生理代谢并维持其组织结构及功能的正常。运动训练，还通过上调几种抗氧化酶和抗炎介质来抑制NAFLD 的ROS 过度产生和OS。

有研究发现，运动可以通过 PPAR-γ 通路调节来改善 IR 和 NAFLD，PPAR-γ 激活可能导致脂联素水平和胰岛素敏感性增加，因此对 NAFLD 和 IR 有益。进行 12 周的运动可以缓解 IR 脂质代谢紊乱并抵消 HFD 引起的肝脏脂肪堆积，为期 12 周的中度有氧运动方案被证明可有效控制大冢 Long-Evans 德岛脂肪的 NAFLD 进展，然而，运动在预防 HFD 引起的肝脏脂肪堆积方面的证据仍然存在争议。一些研究报道，运动对 HFD 诱导的肥胖人群的肝脂积累没有影响，这些相反的结果之间的差异可能是由于后一项研究在诱导 HFD 的同时应用了运动，这表明运动应该尽早进行才能有效，还应考虑运动治疗的方式。

5 结论与展望

迄今为止，对 NAFLD 的治疗并没有相应的特效药，没有药物被批准用于治疗 NAFLD，生活方式的改变是 NAFLD 唯一被接受的治疗方法。治疗的首要目标为减肥和改善胰岛素抵抗，肥胖者应制定合理的减肥计划，控制体重的增长，通过健康饮食和加强锻炼的生活方式教育是防治 NAFLD 及其合并症最为重要的治疗措施。中等强度的长期运动方案可有效抑制脂肪肝沉积和改善外周IR 状态，可以被认为是治疗 NAFLD 的有效策略。它通过降低肝内脂肪含量、增加脂肪酸的 β 氧化、诱导保肝自噬、过表达过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 以及减弱肝细胞凋亡和增加胰岛素敏感性来改善NAFLD。

考虑到 NAFLD 复杂的病理机制 , 针对疾病的不同阶段 , 使用不同作用机制的联合药物靶向治疗或许是 NAFLD 治疗药物今后的发展方向之一。未来的研究工作应侧重于通过体内和体外调控 PPAR-γ 来缓解肝组织中 IR 和 NAFLD 运动的直接机制，通过PPAR-γ 信号转导阐明运动对IR 和NAFLD 的影响。

参考文献：

[1] 张姝嫔, 程成, 祝怡婕, 等. 超声衰减成像定量诊断非酒精性脂肪肝的应用价值初探讨 [J]. 中国超声医学杂志 , 2021, 37(1): 66-69.

[2] 徐艺真,杜时雨,葛成慧.非酒精性脂肪肝患者血清HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平变化及其与中医证型的关系 [J/OL]. 辽宁中医杂志 ,2023,50(12):74-76.

[3] 黄娜娜 , 庞碧滢 , 黄晓霞 , 等 . 过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂在非酒精性脂肪肝炎治疗中的应用 [J]. 吉林医学 ,2023,44(12):3507-3512.

姓名：王欣媛 , 生日年月：2000.10.11, 性别：女, 籍贯：湖南省湘西自治州, 学历：硕士研究生在读, 职称：无, 研究方向：体育锻炼与健康体适能研究