甲状腺癌为什么要做分子病理检测？

甲状腺癌是预后较好的肿瘤，在我国甲状腺癌5年生存率接近85%，中国保险行业协会2020年发布的《重大疾病保险的疾病定义使用规范（2020年修订版）》明确，TNM分期为Ⅰ期（即老百姓常说的早期）的甲状腺癌不再属于重大疾病保障范围。这种情况下，是否还有必要做分子病理检测？医生开这项检查，属于过度医疗吗？要回答这些问题，需要先了解以下的医学知识：

一、甲状腺癌的组织类型包括哪些？

甲状腺癌是指发生在甲状腺组织中的恶性肿瘤，主要起源于甲状腺滤泡细胞和滤泡旁C细胞，较常见的甲状腺癌组织类型如甲状腺乳头状癌（约占84%）、滤泡状癌（约占4%）和嗜酸性细胞癌（约占2%），被归为分化良好的甲状腺癌；低分化型甲状腺癌（约5%）和未分化型甲状腺癌（约1%）则属于侵袭性滤泡细胞源性甲状腺癌，以上肿瘤均起源于甲状腺滤泡细胞。此外还有甲状腺滤泡旁C细胞起源的髓样癌，在临床上比较少见。不同组织类型的甲状腺癌，对应分子病理检测的项目以及后续的治疗手段都有其侧重点。

二、什么是甲状腺癌分子病理检测？

分子病理检测是通过分析甲状腺肿瘤组织中的基因突变、基因融合或其他分子标志物，帮助诊断甲状腺癌类型、评估恶性风险、预后判断以及指导靶向治疗。中国甲状腺癌诊疗指南（2022版）推荐：“经超声引导下细针抽吸仍不能确定良恶性的甲状腺结节，可对穿刺标本进行甲状腺癌的分子标记物检测，如BRAF突变、RAS突变、RET/PTC重排等，有助于提高确诊率”。此外，在帮助提高确诊率的同时，甲状腺癌分子病理检测还对放射性碘和靶向治疗的敏感性提供信息，协助定制个体化治疗方案。

三、常见检测项目有哪些？

1.BRAF V600E突变

BRAF是甲状腺乳头状癌中非常重要的肿瘤标志物，突变率高达40%-90%，其中V600E为常见的突变类型。BRAF V600E突变检测有如下意义：1.肿瘤良恶性判断。当BRAF V600E发生突变时，BRAF不再依赖上游基因的信号调控，而是通过持续激活下游基因导致细胞过度增殖，超声引导下细针穿刺标本，如伴有BRAF突变，可高度怀疑结节为恶性。2.优化手术方案。目前甲状腺乳头状癌手术方案大致有两种：（1）部分甲状腺切除；（2）甲状腺全切+淋巴结清扫。甲状腺全切术后，需要终身服用甲状腺素片以维持正常的甲状腺激素水平，因此一些病变相对早期的患者，对于手术方案行甲状腺全切或部分切除会较为谨慎。然而对于BRAF突变检测呈阳性，即使TNM低分期的患者，都需要做甲状腺全切和淋巴结清扫。如果术前经过细针穿刺，已经确定存在BRAF突变，则手术直接行全切+淋巴结清扫，避免术后“二进宫”。3.与甲状腺癌预后有关。BRAF突变患者术后10年无病生存率约为85%；未发生突变患者术后20年无病生存率接近100%；BRAF突变甲状腺乳头状癌更易发生淋巴结和远处转移，导致高复发率和死亡率。

2.RAS突变

RAS基因突变在滤泡癌中发生率最高，达到30%-50%，但突变在良性结节中也有发现，因此即使检测到发生突变，仅提示存在恶性可能，并不能区分结节的良恶性。虽然不能鉴别肿瘤的性质，然而一旦发生RAS基因突变往往提示预后较差，携带RAS突变的良性腺瘤，未来向恶性方向发展的可能性增加，因此，携带RAS突变的良性滤泡性腺瘤可预防性切除，预防其转化成恶性肿瘤。

3.TERT启动子突变

TERT启动子突变在良性结节中较罕见；在分化型甲状腺癌中的发生率约为0%-15%，在低分化型和未分化型甲状腺癌中约为 40%-45%。TERT 启动子突变在甲状腺癌诊断、转移等方面有重要意义，与BRAF突变共存时，转移、复发风险显著增加。

4.RET基因重排/融合

甲状腺乳头状癌病例中，约10%-20%的存在RET基因重排/融合，诊断特异性高。伴有RET基因重排/融合的甲状腺乳头状癌恶性程度高，患者往往早期出现包膜外侵、淋巴结转移和远处转移等，如果存在RET基因重排/融合，建议尽早外科手术治疗。

5.TP53基因突变

TP53基因在维持正常细胞生长和抑制恶性细胞增殖方面发挥重要作用。TP53基因突变在各种侵袭型较强的滤泡型甲状腺乳头状癌中较常见，而在慢性甲状腺炎和甲状腺滤泡腺瘤等良性病变中未检出，是甲状腺癌预后不良的指标。

初步了解了上述检测项目，可以回答文章开头的问题，甲状腺癌虽然是预后较好的肿瘤，但是仍然有必要进行分子病理检测来达到精准诊断和精准治疗的目的。那么也有人会产生疑问，是不是只做其中一项检测就可以了，为什么有的医生会开具多个检测项目呢？因为多基因联合检测，在甲状腺结节良恶性判断、手术方式和范围、靶向治疗、转移复发风险评估等方面发挥重要作用。在国外，常用的检测项目主要包括 BRAF、RAS和RET等基因的联合检测。在国内，推荐检测的项目包括BRAF、KRAS、NRAS、HRAS、TERT、PIK3CA、TP53、RET等。具体选择哪些基因联合检测，需结合前期超声引导下细针穿刺细胞形态或手术后切除组织的细胞形态来综合判断。

四、目前针对甲状腺癌分子突变的靶向药物有哪些？

在我国，国家药品监督管理局批准用于甲状腺癌的靶向药物一共有7种，包括索拉非尼、仑伐替尼、普拉替尼、赛普替尼、拉罗替尼、安罗替尼、多纳非尼，分别针对不同的突变靶点，如RET基因重排/融合等，针对其它如BRAF V600E突变的靶向药物，目前国外已经获批上市。在制定靶向治疗方案时，需要根据突变基因的检测结果，综合药物的有效性、安全性、可及性和成本，以期为晚期甲状腺癌患者提供高效精准的靶向治疗依据，帮助医生和患者制定最佳治疗方案。

通过上述介绍，分子病理检测为甲状腺癌的精准诊疗提供新工具，在选择手术方式和制定个体化治疗中意义重大。在诊疗过程中，患者应与医生充分沟通，根据病情选择是否需要行分子病理检测以及后续的治疗方案。

个人简介：姓名：范晓瑜，出生年月：1985.06，性别：女，民族：汉，籍贯：上海，学历：博士研究生，职称：主治医师，研究方向：临床分子检测质量管理