基于巨噬细胞极化的肝癌免疫治疗靶点识别与干预策略探索

引言

肝细胞癌的治疗一直面临复发率高、预后不良等问题，传统的手术切除、放疗和化疗往往无法从根本上改变疾病进程。免疫治疗的兴起为肝癌提供了新的治疗思路，而巨噬细胞作为肿瘤免疫微环境的重要调控因子，发挥着双重作用：既能通过M1 型极化产生抗肿瘤效应，也可能因M2 型极化而助长肿瘤进展。深入研究巨噬细胞极化及其相关信号通路，不仅有助于揭示肝癌免疫学机制，也为精准治疗提供新的靶点与干预模式。本文围绕巨噬细胞极化在肝癌中的作用机制与调控策略展开系统分析。

一、巨噬细胞极化在肝癌免疫微环境中的作

）M1 型极化的抗肿瘤功能

M1 型巨噬细胞在受到干扰素 γ 等信号刺激后呈现典型促炎特征，能够分泌 IL-12、TNF-α 和活性氧分子，并通过诱导细胞毒性T 淋巴细胞活化，形成针对肿瘤细胞的杀伤反应。大量研究表明，M1 型巨噬细胞还可通过抑制血管生成和促进抗原提呈，进一 步增强抗肿瘤免疫网络的整体效能。临床样本分析发现，高比例 M1 浸润与患者无复发生存期延长存在密切关系，这也表明M1 功能活跃时，肝癌免疫微环境更有利于抑制恶性进展[1]。

（二）M2 型极化的促肿瘤效应

M2 型巨噬细胞主要在IL-4、IL-13 等因子的驱动下形成，其特点是分泌IL-10、TGF-β 等免疫抑制分子，削弱效应T 细胞的杀伤活性，并诱导调节性T 细胞增殖。M2 型还会分泌血管内皮生长因子，加速新生血管生成，从而为肿瘤提供充足的养分和生长空间。在肝癌组织中，M2 比例常常升高，与肿瘤侵袭性增强、转移风险上升密切相关[2]。其在塑造免疫抑制性微环境方面的作用，使得肿瘤细胞更容易逃避免疫监视，成为不良预后的重要标志。

(≡) ）M1/M2 动态平衡的调控意义

M1 与M2 两类巨噬细胞的相对比例并非固定，而是随微环境信号动态变化。当促炎通路被削弱而抑制因子长期存在时，M2 型往往逐步占据优势，导致免疫抑制持续加深。若能通过干预措施重新激活 M1 相关通路或抑制 M2 信号，就可能逆转这种失衡状态，使肝癌患者获得更强的免疫反应。近年来，研究者尝试利用靶向小分子、RNA 干扰或代谢调节手段改变极化方向，结果显示部分模型中确实出现了肿瘤进展减缓和免疫效能提升。这说明，维持或恢复M1/M2 平衡不仅是理论假设，更是切实可行的治疗思路，具有临床应用潜力。

二、巨噬细胞极化相关免疫治疗靶点识别

（一）信号通路靶点

在巨噬细胞极化过程中，STAT、NF-κB 和 PI3K/Akt 等通路承担着关键调控角色。STAT1 和 NF-κB 信号活化时，倾向驱动M1 表型，促进炎症因子释放与抗肿瘤反应；而STAT3 和PI3K/Akt 过度激活，则常引导巨噬细胞向 M2 方向转化，形成免疫抑制环境。针对这些差异性的信号节点进行药物干预，既能阻断促肿瘤通路，也能增强促炎抗肿瘤效应，因此成为免疫治疗研究的重点。

（二）表面分子与受体靶点

M2 型巨噬细胞在表面分子表达方面具有高度特异性，其中PD-L1、CD206 和CD163 是最常见的功能标志。临床研究发现，阻断这些受体或配体的结合过程， 能够减少抑制性信号传递，恢复效应 T 细胞活性。抗 PD-L1抗体在部分肝癌患者中已经展现出延长生存期的潜力，而针对CD206 的抑制剂也在实验动物模型中表现出良好的抑癌作用[3]。这些结果显示，靶向表面分子是实现免疫重塑的重要方向。

（三）代谢通路相关靶点

巨噬细胞的功能状态与其代谢方式高度耦合。M1 型依赖糖酵解以快速生成能量和炎症介质，而M2 型则倾向利用氧化磷酸化和脂质代谢，来维持长期的免疫抑制效应。若能够通过调节代谢通路，迫使巨噬细胞从氧化磷酸化转向糖酵解，就可能实现表型逆转，增强抗肿瘤能力。近年来，研究者利用代谢抑制剂、能量调控分子干预巨噬细胞代谢网络，取得了部分积极成果，为代谢层面的靶点开发提供了新的可能。

三、基于巨噬细胞极化的干预策略探索

（一）小分子药物调控

小分子药物是调节巨噬细胞极化方向的主要研究方向之一。通过靶向 STAT3、PI3K/Akt 等关键信号通路，可以阻断促M2 型极化的信号输入，从而促进M1 型特征的维持。已有研究发现，STAT3 抑制剂能够降低肿瘤相关巨噬细胞中免疫抑制性因子的表达，并增强T 细胞活化效果。一些PI3K 抑制剂在动物实验中表现出较好的抗肿瘤活性，说明此类分子具有较高的临床转化潜力。但由于靶点广泛，小分子药物可能影响正常免疫细胞功能，带来免疫毒性，因此未来研究需要在药物选择性和安全性之间找到平衡点。

（二）纳米载体与药物递送系统

纳米技术的引入为靶向调控巨噬细胞提供了全新思路。与传统递药方式相比，纳米载体具有更强的靶向性和组织穿透力，能够将药物或干扰RNA 准确递送至肿瘤微环境中的巨噬细胞。聚合物纳米颗粒、脂质体和金属有机框架等多种材料，已被用于改善药物在体内的稳定性和生物利用度。部分研究还表明，通过在纳米颗粒表面修饰特异性配体，可以实现对 M2 型巨噬细胞的优先识别，进而完成定向调控。此类策略不仅提升了治疗效率，还减少了药物在非靶细胞中的副作用风险，为精准医学的发展提供有力支持。

（三）联合治疗模式

针对肝癌免疫逃逸机制复杂、治疗反应率有限的现状， 巨噬细胞干预措施往往难以长期奏效。近年来，联合治疗模式逐渐受到重视 相结合，可以在增强 M1 型功能的同时解除 T 细胞抑制，从而形 溶瘤病毒、放射治疗或靶向药物联用，结果显示患者的生存 治疗方式能够在不同层面上打破免疫抑制屏障，形成协同增效效应。未来，如何选 立个体化治疗标准，将成为该领域持续攻关的重点方向。

结语

巨噬细胞极化作为调控肝癌免疫微环境的重要机制，正逐渐成为肝癌治疗研究的焦点。通过靶点识别与干预手段的探索，可以为免疫治疗开辟新的方向。未来应进一步加强对信号通路、代谢机制与联合治疗模式的研究，推动基础成果向临床应用转化。只有在多学科交叉与持续创新的驱动下，基于巨噬细胞极化的免疫治疗策略才能为肝癌患者带来切实获益。为此，需要科研机构、医疗平台和药企形成合力，加快新型药物与递送体系的研发进程，构建更完善的临床验证体系，以期真正实现肝癌免疫治疗的精准化与个体化发展。在未来的研究实践中，还应注重临床样本积累与大数据分析的结合，依托人工智能与多组学技术揭示巨噬细胞极化的动态规律，为制定差异化治疗方案提供可靠依据。

参考文献

[1] 王海峰. 巨噬细胞极化在肿瘤免疫中的作用[J]. 肿瘤学杂志, 2023, 29(4): 512-516.

[2] 李俊杰. 肝癌免疫微环境与巨噬细胞功能研究[J]. 中国肿瘤临床, 2024, 51(2): 95-99.

[3] 张丽. 基于巨噬细胞靶点的肝癌免疫治疗进展[J]. 国际免疫学杂志, 2023, 46(6): 243-248.