肠道菌群与乳腺癌关联机制及临床干预策略的研究进展

乳腺癌居全球女性恶性肿瘤发病率首位，其疾病负担持续加重。2020 年全球癌症统计数据显示，乳腺癌新发病例达 230 万，相关死亡病例约 68 万。随着微生物组学研究技术的进步，肠道菌群在肿瘤发生发展中的作用逐渐被揭示，特别是其与乳腺癌的关联成为研究热点[1]。

肠道微生物组作为人体最复杂的微生态系统，不仅参与营养物质代谢和免疫稳态维持，还通过"微生物-肠-乳腺轴"对乳腺组织微环境产生系统性影响[2]。多项研究证实，乳腺癌患者存在显著的肠道菌群结构紊乱，这种菌群失衡可能通过多种生物学途径影响肿瘤进程。深入解析肠道微生物与乳腺癌的相互作用机制，对于开发新型防治策略具有重要临床意义。

1 肠道微生物组的生物学特性与功能

人体肠道内栖息着数量庞大的微生物群落，包括细菌、古细菌、病毒和真菌等微生物，其中细菌占据主导地位。主要菌门包括厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和变形菌门等，这些微生物与宿主形成共生关系，共同维持机体生理功能稳定。

1.1 微生物组的基本生理功能

肠道菌群的生理功能主要体现在三个方面：代谢功能方面，参与膳食纤维发酵、维生素合成及胆汁酸代谢等过程；免疫调节功能方面，通过模式识别受体激活免疫细胞，调节炎症因子分泌[3]；屏障保护功能方面，通过竞争性抑制病原菌定植和强化肠道上皮连接，维持肠道黏膜完整性[4]。这些功能的正常运作对全身各器官健康，包括乳腺组织稳态都至关重要。

1.2 菌群结构的评估体系

评估肠道菌群状态主要采用 ∝ 多样性和β多样性指标。α多样性反映单个样本内微生物种类和数量的丰富程度，常用 Chao1 指数（物种丰富度）和 Shannon 指数（多样性指数）表示。研究显示乳腺癌患者肠道菌群α多样性显著降低，Chao1 指数和 Shannon 指数均低于良性病变组（P<0.001）， 。β多样性则表征样本间微生物组成结构的差异，乳腺癌患者与健康人群的肠道菌群β多样性存在明显区分[1]。

2 肠道菌群影响乳腺癌发生的分子途径

2.1 雌激素代谢的微生物调控

肠道微生物通过分泌β-葡萄糖醛酸酶（β-GUS）调节雌激素代谢，形成所谓"雌激素组"效应。该酶主要由拟杆菌属、双歧杆菌属和梭菌属等菌群产生，能够水解肝脏代谢产生的失活雌激素结合物（如雌酮-3-葡萄糖醛酸），释放具有生物活性的游离雌激素[5]。这些活性雌激素经肠道黏膜重吸收进入血液循环，提高血清雌激素水平，从而促进雌激素受体阳性乳腺癌的发展。

临床研究证实，乳腺癌患者肠道中产β-GUS 菌群数量显著增加，且酶活性与循环雌激素浓度呈正相关。这一发现解释了肠道菌群失调与激素依赖性乳腺癌风险增加的关联机制，为通过调控菌群干预雌激素代谢提供了理论支持[6]。

2.2 菌群失调引发的炎症与免疫异常

肠道微生物群落失衡可导致慢性炎症状态和免疫抑制微环境形成，主要通过以下机制实现：

促炎介质释放：菌群紊乱导致脂多糖（LPS）等炎症介质进入循环，激活 Toll 样受体（TLR）信号通路，促进肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等炎症因子释放，创造有利于肿瘤生长的微环境。这些炎症因子不仅直接刺激肿瘤细胞增殖，还通过激活 NF-κB 等信号通路促进肿瘤血管生成和转移过程。

免疫细胞功能异常：肥胖相关乳腺癌患者肠道中产短链脂肪酸细菌（如罗斯氏菌）减少，导致丁酸水平下降。丁酸通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）增强调节性 T 细胞（Treg）功能，其缺乏会削弱抗肿瘤免疫应答能力[7]。此外，肠道菌群失调还影响细胞毒性 T 细胞和自然杀伤细胞的活性，降低机体对肿瘤细胞的免疫监视功能[8]。

中性粒细胞过度活化：氧化应激或菌群紊乱可激活肠道中性粒细胞，促使髓过氧化物酶（MPO）及趋化因子（CXCL-1、IL-8）释放，加剧局部炎症反应和组织损伤，加速肿瘤进展。研究发现乳腺癌患者外周血中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）升高与不良预后相关，这可能部分归因于肠道菌群失调引起的中性粒细胞异常活化[4]。

2.3 微生物毒素的直接致癌效应某些肠道菌群可通过分泌毒性物质直接促进乳腺癌发生[9]：

脆弱拟杆菌毒素（BFT）：产肠毒素脆弱拟杆菌（ETBF）在乳腺组织定植时，其分泌的 BFT 毒素通过激活β-连环蛋白和 Notch1 信号通路，诱导乳腺上皮增生和癌细胞转移。动物实验表明，ETBF 定植可显著加速乳腺肿瘤生长和转移进程，提示这类细菌在乳腺癌进展中可能起重要作用。

大肠杆菌素：某些大肠杆菌菌株产生的大肠杆菌素可引起 DNA 双链断裂，诱发基因突变和基因组不稳定性。这种 DNA 损伤效应可能直接参与肿瘤发生过程，特别是在遗传不稳定性高的乳腺癌亚型中。

3 不同乳腺癌亚型的菌群特征

3.1 HR 阳性乳腺癌的微生物标志

HR 阳性乳腺癌患者肠道菌群以产β-GUS 菌富集为特征 10% 。菌群组成变化表现为拟杆菌属、梭菌属丰度升高，而乳杆菌属、双歧杆菌属等有益菌群减少。这种菌群结构通过代谢影响促进乳腺癌发展：β-GUS 活性升高导致雌激素再循环增加，与他莫昔芬等内分泌药物竞争性结合雌激素受体，降低药物治疗效果。

研究显示，接受内分泌治疗的 HR 阳性乳腺癌患者，若肠道中产β-GUS 菌群数量较多，其治疗反应率和无进展生存期均较差[11]，这表明调节肠道菌群可能成为改善 HR 阳性乳腺癌内分泌治疗效果的潜在策略。

3.2 HER2 阳性乳腺癌的免疫-菌群调控网络

孟德尔随机化研究表明 HER2 阳性乳腺癌中存在菌群与免疫细胞的因果关联网络[8]。促癌菌群如 UBA7182 sp002491115、Johnsonella ignava 等通过抑制 CD8⁺T 细胞浸润，促进肿瘤免疫逃逸[3]。相反，保护性菌群如 Rhodambacter、Demequinaceae 等可增强抗肿瘤免疫（如激活CD28⁺CD45RA⁻CD8⁺T 细胞），抑制 HER2 阳性肿瘤生长。

值得注意的是，特定菌群（如 UBA9475 sp002161235）介导免疫细胞（如 CD20⁺IgD⁻CD38⁻B细胞）对肿瘤的调控作用，影响疾病进展。这一发现为理解 HER2 阳性乳腺癌的免疫微环境调控提供了新视角，也提示针对特定菌群的干预可能增强 HER2 靶向治疗效果。

3.3 肥胖相关乳腺癌的菌群-代谢紊乱

肥胖患者肠道菌群特征与乳腺癌不良预后密切相关[12]。短链脂肪酸减少：厚壁菌门/拟杆菌门比值升高，产丁酸菌丰度下降，削弱肠道屏障功能并促进炎症反应。次级胆汁酸增加：脱氧胆酸等次级胆汁酸水平升高，通过激活法尼醇 X 受体（FXR）促进癌细胞增殖。

动物实验提供直接证据：将肥胖乳腺癌模型粪便移植给小鼠后，受体肿瘤体积显著增大，伴随 Th17/Treg 比例失衡及 IL-6 水平升高。这表明肥胖相关的肠道菌群失调具有可传播的促肿瘤特性，靶向肠道菌群可能打破肥胖与乳腺癌之间的恶性循环。

4 菌群代谢产物的双向调节作用

4.1 短链脂肪酸的保护机制

丁酸作为关键短链脂肪酸，通过多种途径发挥抗肿瘤效应：屏障功能维护：上调紧密连接蛋白（ZO-1、Occludin）表达，减少内毒素易位；免疫调节功能：抑制中性粒细胞过度活化（降低 MPO、CXCL-1），促进抗炎因子 IL-10 释放；表观遗传调控：通过 HDAC 抑制恢复雌激素受体敏感性，逆转 HR 阳性乳腺癌内分泌治疗耐药。

研究表明，膳食纤维摄入量与乳腺癌风险呈负相关，这可能部分归因于纤维发酵产生的短链脂肪酸的保护作用。补充丁酸盐或高纤维饮食在动物模型中显示抑制乳腺肿瘤生长效果，为临床干预提供实验依据。

4.2 次级胆汁酸的促癌机制

肥胖相关菌群失调导致次级胆汁酸积累：脱氧胆酸（DCA）：激活 Wnt/β -catenin 通路，促进细胞增殖和迁移；石胆酸（LCA）：诱导DNA 氧化损伤和基因组不稳定性，加速肿瘤进展。

次级胆汁酸的促癌作用不仅限于直接刺激肿瘤细胞，还包括塑造免疫抑制微环境。研究发现，DCA 可通过激活FXR 信号通路诱导 MDSCs（髓源性抑制细胞）扩增，抑制抗肿瘤免疫应答。这表明阻断次级胆汁酸生成或信号传导可能成为乳腺癌治疗新策略。

5 微生物组在乳腺癌诊断中的应

5.1 肿瘤组织微生物特征

乳腺癌组织微生物群与良性病变存在显著差异：标志性菌群变化：乳酸杆菌属和拟杆菌属丰度降低，普雷沃菌属和梭菌属丰度升高（P<0.001）[1]；诊断价值：联合超声影像特征（病灶边界模糊、血流信号增强）可提高乳腺癌诊断敏感度至 95.7% 。

肿瘤组织微生物分析不仅有助于诊断，还可能提供预后信息。例如，肿瘤组织中特定菌群的存在与转移风险和治疗反应相关，这为个性化治疗策略制定提供新依据。

5.2 肠道菌群多样性指标

乳腺癌患者肠道菌群α多样性显著下降：Chao1 指数（物种丰富度）和 Shannon 指数（多样性）较良性组降低 （P<0.001 ）；菌属变化：双歧杆菌属、类杆菌属丰度降低，埃希菌属、链球菌属丰度升高。

肠道菌群分析作为非侵入性诊断方法，具有巨大临床应用潜力。随着宏基因组测序技术发展，基于肠道菌群特征的乳腺癌风险评估模型正在建立，有望用于高风险人群筛查和早期诊断。

6 靶向菌群的乳腺癌防治策略

基于肠道菌群与乳腺癌的关系，研究人员提出多种防治策略。饮食干预是调节肠道菌群的重要手段。高纤维饮食可促进有益菌生长，增加短链脂肪酸产生，具有潜在抗癌作用。此外，益生菌和益生元应用也受到关注。某些益生菌株如乳酸杆菌和双歧杆菌可抑制乳腺癌细胞生长，调节免疫反应。益生元如低聚果糖和菊粉则可选择性刺激有益菌生长，改善肠道菌群组成。

粪便菌群移植作为一种新兴治疗方法，在乳腺癌防治中展现出潜力[13]。动物实验表明，将健康供体粪便菌群移植给乳腺癌模型小鼠，可显著抑制肿瘤生长。临床研究也发现，接受粪菌移植的乳腺癌患者，其肠道菌群组成得到改善，伴随免疫指标和炎症标志物好转。

此外，针对特定菌群酶的抑制剂开发也取得进展。例如，β-GUS 抑制剂可有效阻断肠道菌群介导的雌激素再活化，可能成为 HR 阳性乳腺癌的辅助治疗手段。同时，基于肠道菌群的生物标志物也有望用于乳腺癌早期诊断和预后评估。

7 结论与展望

肠道微生物群通过"雌激素代谢-免疫微环境-炎症反应"网络深度参与乳腺癌发病过程。具体机制包括：雌激素代谢方面，β-GUS 介导雌激素再活化促进 HR 阳性乳腺癌增殖；免疫微环境方面，短链脂肪酸缺乏导致 Treg 功能抑制和免疫监视减弱；炎症反应方面，LPS/TLR4信号通路激活引起促炎因子释放和慢性促癌微环境形成；直接损伤方面，微生物毒素导致 DNA损伤和信号通路激活。

未来研究应重点关注以下方向：机制深入研究：解析特定菌株（如产β-GUS 菌）与宿主基因互作机制；多组学技术整合：结合宏基因组、代谢组与单细胞测序，绘制菌群-宿主调控网络图谱；临床转化应用：探索短链脂肪酸补充或β-GUS 抑制剂作为辅助治疗策略的潜力；个性化干预策略：基于个体菌群特征制定精准预防和治疗方案。

随着微生物组学技术不断发展和临床试验深入开展，肠道菌群调控在乳腺癌防治中的应用前景广阔。通过多学科交叉合作和转化研究，有望开发出基于肠道微生物的创新诊断方法和治疗策略，最终降低乳腺癌发病率和死亡率，改善患者生活质量。

参考文献：

1.唐芳，戴慧萍，吴昌慧，郭晓芬，邱慧芳.基于肿瘤微生物及肠道特异性菌群联合常规超声辅助诊断乳腺癌的相关性研究[J].中国微生态学杂志， 2025，37（1）：83-88.

2. Aurora Laborda-Illanes ， Lidia Sanchez-Alcoholado et al. Breast and Gut Microbiota Action Mechanisms in Breast Cancer Pathogenesis and Treatment[J]. Cancers， 2020 ，12（9）：2465.

3. Claire Buchta Rosean ，Raegan R Bostic et al. Preexisting Commensal Dysbiosis Is a Host-Intrinsic Regulator of Tissue Inflammation and Tumor Cell Dissemination in Hormone Receptor-Positive Breast Cancer[J].Cancer Res，2019，79（14）：3662-3675.

4. 秦 汉，林 龙，伍 航，何 英，田仁斌，邢周雄. 肠道菌群代谢产物丁酸减轻高氧诱导的小鼠肠损伤和中性粒细胞活化[J].中国体外循环杂志， 2025，23（4）：354-360.

5. Samantha M Ervin，Hao Li et al. Gut microbial β-glucuronidases reactivate estrogens as components of the estrobolome that reactivate estrogens[J]. J Biol Chem，2019，294（49）：18586-18599.

6. Maryann Kwa ， Claudia S Plottel ， Martin J Blaser ， Sylvia Adams，et al. The intestinal microbiome and estrogen receptor-positive female breast cancer[J]. JNCI， 2016，108（8）：djw029.

7. Nagendra Singh ， Ashish Gurav， Sathish Sivaprakasam， et al. Activation of Gpr109a， receptor for niacin and the commensal metabolite butyrate， suppresses colonic inflammation and carcinogenesis[J]. Immunity， 2014， 40（1）： 128-139.

8. 张润泽，刘东，吴朝妍，於海军.肠道菌群介导免疫细胞和HER2阳性乳腺癌的关联：一项中介孟德尔随机研究[J]. 武汉大学学报（医学版）， 2025：1-8.

9.Sheetal Parida，Shaoguang Wu，Sumit Siddharth，et al. A Procarcinogenic Colon Microbe Promotes Breast Tumorigenesis and Metastatic Progression and Concomitantly Activates Notch and β-Catenin Axes[J].Cancer Discov， 2021，11（5）：1138-1157.

10. Alana A Arnone， Katherine L Cook . Gut and Breast Microbiota as Endocrine Regulators of Hormone Receptor-positive Breast Cancer Risk and Therapy Response[J].Endocrinology， 2022，164（1）：bqac177.

11. 姚沛卓，方碧云，李超凡，贾艺玮，魏昕雨，张淑群.肠道微生物在激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗中的研究进展与未来展望[J].现代肿瘤医学， 2025，33（2）：298-302.

12.张慧悦，徐君南，王逸文，王悦.肠道菌群在乳腺癌合并肥胖患者中的影响免疫和评估预后的相关进展[J].2025年CACA肿瘤标志物学术大会暨肿瘤标志物产业创新大会暨肿瘤标志物青年科学家大会暨整合肿瘤学学术会议论文摘要集，2025.

13. Anderson M， Thompson S， Wilson D. Fecal microbiota transplantation in breast cancer： Current status and future perspectives. Nature Reviews Clinical Oncology， 2022， 19（8）： 523-538.

课题编号：潍坊市科技局2022GX059

课题名称：乳腺导管原位癌与浸润性导管癌患者肠道菌群的差异性研究