铁死亡在抑郁症的作用机制研究进展

一、引言

铁死亡（ferroptosis）是 2012 年新发现的一种细胞死亡机制，与其他形式的细胞死亡不同，铁死亡被认为是铁依赖性和半胱天冬酶的非依赖性非凋亡性细胞死亡。其主要特征包括脂质过氧化产物积累和 PUFA 耗竭，其中细胞内铁的过多积累、磷脂过氧化和对铁抗氧化系统的损害至关重要。近年来大量的研究已证实铁死亡与阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等多种神经系统疾病有着密不可分的联系。在抑郁症患者/动物模型中，也发现铁含量或铁死亡相关基因出现显著改变，这意味着大脑内异常的铁代谢可能是抑郁症病理生理改变的潜在因素[3]。

二、铁死亡与抑郁症的关联机制

铁死亡与抑郁症的发生关系密切，近年来作为新的治疗靶点被广泛研究。之所以将铁死亡与抑郁相联系是因为在一项实验中证实了抑郁大鼠模型的海马组织内电透镜显示出线粒体萎缩，线粒体嵴减少等典型铁死亡特征[2]。

2.1 铁死亡诱导的神经损伤

在神经系统方面，铁死亡是神经细胞死亡的重要途径，而海马神经细胞死亡增加与抑郁症状成正相关是抑郁症发病的重要因素，因此海马神经元细胞铁死亡可能是抑郁症的病理机制之一。虽然铁离子是中枢神经系统中重要的辅助因子，参与了髓鞘产生、氧化磷酸化等多种重要过程，但在大脑中，高表达的 Tf 和 TfR1 意味着神经元铁摄取能力的增强和对铁死亡敏感性的增高。当铁离子浓度异常时则会诱导铁死亡的发生并最终导致神经细胞损伤[1]。在1995 年便有学者发现，患有精神疾病的患者，尤其是MDD 患者血浆TfR1 的表达高于正常对照组，提示MDD 患者较正常人更容易摄入铁离子和出现铁沉积[3]。在一项抑郁症患者脑成像研究中发现，患者壳核和丘脑核中可见铁沉积，现进一步研究发现这种脑铁沉积与抑郁症的严重程度有关，甚至可能是抑郁症病理生理机制的生物标志物。此外，铁死亡还可以在DTM1 的介导下导致神经细胞及神经元的死亡，破坏神经可塑性，还可能通过 PKC 途径导致多巴胺能神经元的死亡进而下调神经递质，而这些不良结局都是抑郁症重要的发病机制。

2.2 铁死亡与免疫炎症的相互作用

在免疫激活方面，抑郁症与免疫激活紧密相连。研究显示，抑郁症患者血液中的部分炎症因子和急性蛋白相较于健康对照组显著增多。对抑郁患者死后的脑组织分析，也发现多种促炎因子呈现上调状态。给志愿者使用 LPS 后，他们出现了明显的抑郁症状，且症状表现与 LPS 剂量明显相关。还有研究表明，部分炎症因子与抑郁症的临床特征显著相关，比如 TNF-α和IL-6 升高，就和抑郁症的非典型症状或重度抑郁症有关[1]。值得注意的是，铁死亡可经由上述多种途径引发炎症。考虑到炎症和抑郁症之间的密切关系，铁死亡很可能在抑郁症的发生发展过程中起到了推动作用。已有研究证实，使用硫氢化钠抑制促炎因子和铁沉积后，小鼠的抑郁样行为得到了明显改善。综合这些发现推测，铁死亡或许是通过诱导炎症反应，经由多种途径最终导致了抑郁症的发生。

三、靶向铁死亡的抑郁症治疗策略

3.1 西药治疗

西医治疗：抗抑郁药物氟西汀治疗抑郁症的机制不限于抑制5-HT 再摄取，还与减少铁沉积、调节铁死亡相关基因、促进自噬体形成并增加受损线粒体的清除有关。自由基清除剂依达拉奉可以通过增加小鼠海马中铁死亡蛋白 SIRT1、Nrf2、HO-1 和 GPX4 的表达，改善慢性社交失败压力抑郁小鼠出现的抑郁样和焦虑样行为[3]；NaHS 通过减少铁沉积和氧化应激，增加GPX4 和SLC7A11 的表达，显著减轻T1DM 引起的抑郁样和焦虑样行为；近年来，相关研究发现辅酶CoQ10 可能参与了铁死亡调节，在神经系统疾病中，BD 患者使用 CoQ10 后，其抑郁严重程度均呈下降趋势。

3.2 中药及天然化合物药物治疗

中药有效成分主要可通过调控铁死亡相关信号通路的分子靶点、下调炎症因子表达、减轻氧化应激和 ERS、减少小胶质细胞激活、调节微量元素平衡等方式，来提高抗铁死亡相关基因的表达，有效减少脂质过氧化过程，平衡铁稳态。通过抑制铁死亡，减少神经细胞损伤，进而发挥出抗抑郁效用。地黄饮子在抗铁死亡方面具有重要作用，其作用主要通过调节p53/SLC7A11/GPX4 通路抑制铁死亡，增强模型大鼠的脑神经功能，进而改善脑卒中后抑郁症状。

3.3 物理治疗

中药复方和针灸治疗亦可通过调控铁死亡有关信号通路的分子靶点、减轻氧化应激[4]、提高星形胶质细胞与小胶质细胞的功能、平衡铁稳态等方式抑制铁死亡，改善脑神经功能，起到治疗抑郁症的作用。

四、讨论与展望

当前研究揭示了铁死亡与抑郁症密切关联，为抑郁症治疗开辟新路径。从发病机制看，铁死亡在神经系统中诱导神经细胞死亡、破坏神经可塑性及下调神经递质，在免疫激活方面通过引发炎症推动抑郁症发展，这让我们对抑郁症复杂病理有了更深入理解。药物治疗上，西药如氟西汀、依达拉奉等，中药如逍遥散、槲皮素等，均通过干预铁死亡发挥抗抑郁效果，显示出以铁死亡为靶点治疗抑郁症的可行性和潜力。物理治疗中，中药复方和针灸也能通过抑制铁死亡改善脑神经功能。

然而，仍存在诸多问题待解。一方面，铁死亡与抑郁症之间具体分子机制尚未完全明晰，不同信号通路间的交互作用也有待深入研究；另一方面，现有药物治疗虽有成效，但可能存在副作用，药物研发需进一步优化。未来，深入探究铁死亡与抑郁症关联的分子机制，开发更安全有效的抗铁死亡药物，结合多种治疗手段，有望为抑郁症患者带来更好的治疗效果和生活质量。

[1] 万 振 宇 , 肖 玲 , 王 慧 , 等 . 铁 死 亡 在 抑 郁 症 中 的 研 究 进 展 [J]. 神 经 损 伤 与 功 能 重建,2024,19(04):227-229.DOI:10.16780/j.cnki.sjssgncj.20220620.

[2] 孟繁昊, 王珑. 基于氧化应激- 铁死亡针刺抗抑郁中枢机制研究进展[J]. 现代中西医结杂志,2024,33(12):1740-1745,1752. DOI:10.3969/j.issn.1008-8849.2024.12.025.

[3]杜书琴,钱立锋,熊烈,等.铁死亡：抑郁症治疗的新靶点[J].中国全科医学,2024,27(12):1417-1423.[4]娄原.通窍活血汤调控 System Xc--GPX4 通路对抗铁死亡治疗 CIRI 的作用机制研究[D].山东:山东中医药大学,2023.

基金项目：大学生研究训练（SRT）计划项目：铁死亡在抑郁发展过程中的作用机制（项目编号：8517241004）