局部晚期及IV 期非小细胞肺癌治疗研究进展

Abstract:Non-small cell lung cancer(NSCLC),as the leading cause of cancer-related deaths worldwide,has undergone revolutionary changes in its treatment strategies in recent years.With the emergence of new treatment methods and the proposal of the concept of precision medicine,the treatment pattern of locally advanced and stage IV NSCLC has quietly changed.The traditional radiotherapy and chemotherapy mode in the past has gradually evolved into a comprehensive treatment mode including radiotherapy,immunotherapy and targeted therapy.This article reviews the important studies on radiotherapy,chemotherapy,target immunotherapy and other aspects of locally advanced unresectable stage III and stage IV NSCLC in recent years,aiming to provide evidence-based basis for clinical practice and attempting to explore the unsolved clinical problems and research gaps at present.

NSCLC 的现状与挑战

肺癌作为全球癌症发病率和死亡率最高的癌种，数据显示，每年新发肺癌病例数高达 248 万，其中中国患者占比高达 42.8%（约 106.1 万例）。从组织学分型来看，NSCLC 约占所有肺癌病例的 80%-85%，且新发人数逐年上升 [1-2]。从初诊疾病分期来看，NSCLC 可大致分为早期 (I-II 期 )、局部晚期 (III 期 ) 和转移性 (IV 期 ) 三大类，其中约 30% 的 NSCLC 患者在初诊时就已确诊为局部晚期，另有 30%-50% 的患者在初诊时就发生远处转移。

局部晚期 NSCLC 通常是指肿瘤已经侵犯邻近器官或结构，或者伴有广泛淋巴结转移但并未出现远处转移的III 期患者。这部分患者具有高度的异质性，可切除的 IIIA 期、不可切除的 IIIB-IIIC 期，在治疗策略和预后方面均有显著差异。长久以来，同步放化疗 (CCRT) 是不可切除 III 期 NSCLC 的标准治疗方案，但 5 年生存率仅为 15%-32%[1-2]。PACIFIC 研究确立了纳武利尤单抗巩固治疗在不可切除 III 期 NSCLC 人群中的地位，将 5 年生存率提升至 42.9%，但仍有超过一半的患者在 2 年内就出现疾病进展 [1-2]。IV 期NSCLC 的主要治疗策略为系统性治疗，5 年生存率不足 5%⁽³⁾, 。但是，随着 " 寡转移 " 概念的提出，IV期 NSCLC 患者的治疗策略正在发生转变。2024 年 EORTC 与 ESTRO 联合发布的共识初步建议将寡转移NSCLC 定义为：转移灶总数≤ 5 个 ( 部分专家建议 ⩽3↑ )、累及器官≤ 2 个、所有病灶适合局部根治性治疗且系统性治疗有效。多项前瞻性研究显示，对于转移灶数量≤ 3-5 个的寡转移患者，在系统性治疗的基础上，加上针对所有病灶的局部巩固治疗，可显著改善患者预后，中位总生存期(mOS) 可达 29 个月，时间上较前延长6 个月[4]。

近些年，NSCLC 治疗领域取得了突破性进展，在局部晚期 NSCLC 领域，R-ALPS 研究验证了同步放化疗后靶免联合巩固治疗的卓越疗效；NARLAL2 研究探索了PET 引导下的非均质剂量递增放疗的安全性；在IV 期NSCLC 方面，针对寡转移患者，局部治疗策略取得了进一步的优化，针对广泛转移患者，系统性治疗方案也在不断丰富。通过查阅相关文献，现就局部晚期及IV 期非小细胞肺癌治疗研究进展做一综述，并探讨其对临床实践的影响和未来研究方向。

1 局部晚期不可切除NSCLC 的治疗突破

同步放化疗后靶免联合巩固治疗的新纪元

在 2025 年 R-ALPS 研究 [5] 的公布，标志着局部晚期 NSCLC 治疗进入全新阶段。试验设计为针对 III期NSCLC 在同步/ 序贯放化疗后未进展的患者，靶免联合巩固治疗的III 期随机试验。共纳入553 例患者，随机分为三组：试验组1( 贝莫苏拜+ 安罗替尼)、试验组2( 贝莫苏拜单药) 和对照组( 安慰剂)。中位随访时间 19.4 个月，结果显示，靶免联合组中位无进展生存期 (mPFS) 可达 15.1 个月，较对照组 (4.2 个月 ) 显著延长 (HR=0.49)。值得注意的是，单药贝莫苏拜组 mPFS 为 9.7 个月 (HR=0.53)，同样优于对照组 (4.2 个月 )。安全性方面，靶免联合组 3 级以上治疗相关不良事件 (TRAEs) 发生率为 48.8%，高于单药组 (29.4%) 和对照组(19.7%)，但总体可控 [5]。基于这一研究成果，以后可能将会改写不可切除III 期NSCLC 的治疗指南。

放疗技术革新：PET 引导下的剂量递增策略

局部晚期 NSCLC 根治性治疗的基石仍然是放疗，放疗技术不断革新才能持续推动疗效的提升。传统放疗技术为保护肿瘤周围正常器官，常常导致肿瘤给量受限，一项多中心 III 期研究 NARLAL2 试验[6] 采用氟脱氧葡萄糖 (FDG)-PET 引导的非均质剂量递增方案，尝试解决这一问题。该研究纳入 350 例 IIB-IIIB期 NSCLC 患者，随机分为试验组（PET 高摄取区域引导的剂量递增放疗组）和对照组（接受标准剂量放疗组 66 Gy/33 f），所有患者均接受严格的危及器官限量和同步化疗 ( 顺铂 / 卡铂 + 长春瑞滨 )。结果显示，剂量递增组的肿瘤靶区中位生物等效剂量不仅显著提高( 达88Gy)，同时早期毒副反应与标准剂量组相当：两组≥ 3 级食管炎 (7.3%vs 4.1%)、肺炎 (3.9%vs 5.8%) 和总毒性事件 (35%vs 35%) 均无统计学差异 [6]。此项研究颠覆了既往 " 高剂量必然伴随高毒性 " 的传统认知，剂量递增放疗的优势在于只对代谢活跃的肿瘤区域进行选择性剂量递增，而非均匀提升整个靶区剂量，从而达到在给予肿瘤局部高剂量的同时还能最大限度的保护周围正常组织的目的。然而该研究也存在一定的的局限性，患者需要在疗中再次行 PET 扫描并快速调整放疗计划，目前我国 PET 尚未纳入医保且费用昂贵，经济要求高，快速调整放疗计划也对核医学科、放疗科医生及物理师提出了挑战。但值得肯定的是该研究为局部晚期 NSCLC 的精准放疗开辟了新的途径。

2 IV 期 NSCLC 的治疗进展

IV 期 NSCLC 寡转移的局部治疗

IV 期 NSCLC 传统上被视为不可治愈的疾病，但 " 寡转移 " 概念的提出彻底改变了医学界对 IV 期NSCLC 的认知。寡转移NSCLC 定义为：转移灶总数≤5 个( 部分专家建议≤3 个)、累及器官≤ 2 个、所有病灶适合局部根治性治疗且系统性治疗有效。一项前瞻性 II 期 SABR-COMET 研究验证了立体定向体部放疗 (SABR) 在寡转移 NSCLC 中的应用，该研究纳入 99 例转移灶≤ 3 个的 IV 期 NSCLC 患者，随机分为标准治疗联合 SABR 组和标准治疗组。中位随访时间为 27 个月，结果显示，标准治疗联合 SABR 组的mPFS(12 vs 6 个月 ) 和 mOS(41 vs 28 个月 ) 较标准治疗组均显著改善 [9]。基于这一里程碑式成果，目前多项 III 期研究 (SABR-COMET 3、SABR-COMET 10 和 NRG-LU002) 正在进行中，有望进一步确立 SABR 在寡转移综合治疗中的地位。临床上，寡转移 NSCLC 的局部治疗方案的制订需要结合病灶大小、部位和患者耐受情况综合评估：立体定向放疗(SBRT) 适用于不可手术的肺、骨、肝等部位的小病灶( 通常≤5cm) ；手术切除适用于一般情况良好、病灶可完全切除的肺外孤立转移 ( 如脑、肾上腺等 ) ；射频消融适用于外周型肺病灶或肝转移；脑转移优先考虑立体定向放射外科(SRS) 或全脑放疗。

广泛转移性NSCLC 的系统治疗进展

对于广泛转移的 IV 期 NSCLC 患者，系统性治疗仍是基石。 近年来 靶免治疗均取得重大突破。在靶向治疗方面，TRIDENT-1 研究 泛转移的 NSCLC 患者中客观缓解率 (ORR) 达 79%， 在免疫治疗方面，对于一线治疗，RATI 生存率较单纯化疗组显著提升 (32.2% 疫治疗联合化疗组的 4 年 OS 率较单 免联合化疗 5 年的 OS 率较单纯化疗 11% g01 研究[12] 表明 Dato-DXd( (16.414.8 个月 )。 疗失败的患者中 mOS 仍可以 更加个体化、精准化方向发展，但仍 择最佳治疗顺序，如何制定跨线治疗策略等。

3 总结与未来展望

近年来，局部晚期和 IV 期 NSCLC 在治疗方面取得重大突破。R-ALPS 研究证实了 III 期 NSCLC 在同步 / 序贯放化疗后未进展的患者，靶免联合巩固治疗可显著提升患者 mPFS ；PET 引导的非均质剂量递增放疗则证明了在给予肿瘤局部高剂量的同时还能最大限度的保护周围正常组织。在IV 期NSCLC 领域，寡转移 NSCLC 患者的局部治疗理念日趋成熟，SABR-COMET 研究证实标准治疗联合 SABR 患者的 mPFS 和mOS 较标准治疗组均显著改善；广泛转移 NSCLC 系统性治疗策略也在不断丰富，为患者带来更多生存希望。尽管成绩斐然，仍有很多关键问题亟需解决，我们正处于 NSCLC 治疗模式转变的风向口，希望早日实现从" 不可治愈" 到" 长期控制"，甚至部分 " 功能性治愈" 的跨越。

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（内蒙古医科大学校级青年项目，局部晚期及 IV 期 NSCLC 化疗序贯放疗联合免疫治疗的临床研究，项目编号：YKD2022QN041）