cGAS-STING 信号通路在病毒感染中的双向调节机制及治疗挑战

病毒感染是威胁全球公共卫生的核心挑战之一，宿主通过先天性免疫系统快速识别病原体相关分子模式（PAMPs），启动抗病毒防御。宿主细胞应对病毒入侵会迅速诱导I 型干扰素（IFN-I）的表达，其抗病毒机制依赖于多层次的免疫调控网络。IFN-I 通过自分泌或旁分泌方式与细胞膜上的干扰素受体（IFNAR）结合，激活 JAK-STAT 信号通路，诱导数百种干扰素刺激基因（ISGs）的表达。这些 ISGs 编码的蛋白可直接靶向病毒复制的关键环节：降解病毒核酸、抑制病毒蛋白合成或阻断病毒颗粒组装。同时，IFN-I通过激活自然杀伤（NK）细胞和细胞毒性 T 细胞的杀伤功能、促进 B 细胞分泌中和抗体以及增强抗原呈递细胞（APC）的免疫激活能力，形成系统性抗病毒防御。在分子机制层面，IFN-I 的产生受两类关键转录因子调控：NF-κB 主要驱动促炎细胞因子的转录，而 IRF3 则特异性激活 IFN-I 基因表达。然而，在 cGAS-STING 通路发现前，宿主如何感知胞质 DNA 并激活 IRF3/NF- σ_⋅κB 信号轴仍是未解之谜，这一盲区严重限制了 DNA 病毒感染免疫疗法的开发。

1 cGAS-STING 信号通路的发现历程

cGAS-STING 信号通路的发现可追溯至先天免疫领域对“胞质 DNA 如何触发免疫应答”这一核心科学问题的长期探索。在 2008 年之前，学界已明确病毒或细菌感染时释放的胞质 DNA 会诱导 I 型干扰素 (type I interferon，IFN-I) 产生，但具体的 DNA 感知机制尚未阐明。

直到 2008 年，美国科学家 Glen N. Barber 团队在研究抗病毒免疫时，首次发现了一种跨膜蛋白干扰素基因刺激因子（Stimulator of Interferon Genes, STING）[1]。研究表明，STING 缺失会导致细胞无法响应胞质 DNA 或细菌成分（如环二核苷酸），从而揭示其作为干扰素基因激活的关键调节因子，在干扰素信号传导中的枢纽作用。

2012 年，西南医学中心陈志坚（James Chen）教授团队取得突破性进展。他们通过生化筛选发现，当细胞质中出现外源或自身异常 DNA 时，会激活一种核苷酸转移酶环化鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cyclic GMP-AMP synthase, cGAS）直接结合双链 DNA（dsDNA），催化生成第二信使 cGAMP，直接结合并激活 STING 信号通路，触发 IFN-I的产生和炎症反应[2]，由此构建了 cGAS-STING 通路的分子框架。这一研究填补了“胞质 DNA 如何触发免疫应答”的机制空白，确立了 cGAS-STING 通路的核心框架，并为感染、肿瘤及免疫疾病的治疗提供了新靶点。

后续研究进一步发现，cGAS 不仅能识别病毒、细菌等外源 DNA，还可感知线粒体DNA 泄漏、肿瘤染色体碎片及逆转录转座子产生的内源 DNA。2019 年，冷冻电镜技术解析了 cGAS 与 DNA 结合的结构，揭示了其通过磷酸主链与 DNA 以序列无关方式结合的机制。2024 年陈志坚因发现 cGAS 被授予拉斯克基础医学奖，标志着该通路在免疫学领域的里程碑意义。

2 cGAS-STING 信号通路的分子机制

2.1 经典通路

cGAS-STING 信号通路的分子机制始于胞质 dsDNA 的识别，cGAS 通过其带正电荷的 N 端结构域与 DNA 磷酸主链以序列无关的方式结合，形成 2:2 复合物，结合后，cGAS的催化结构域发生构象重排，暴露核苷酸结合口袋，催化合成第二信使 2’,3’-cGAMP。而在细胞核中，cGAS 通过与核小体结合被抑制活性，防止对宿主基因组 DNA 的误识别[3]。

随后，cGAMP 结合 STING 的配体结合域（LBD），诱导其从开放型转变为封闭型构象，触发 STING 寡聚化并伴随从内质网（ER）向 ERGIC（ER-高尔基体中间体）和高尔基体的转运。STING 的激活依赖高尔基体转运，在稳态下，STING 持续从内质网转运至溶酶体降解，而转运中断会导致 STING 在高尔基体停留时间延长，增强 IFN 信号。在STING 向高尔基体转运过程中，STING 的 C 端尾部（CTT）通过 PLPLRT/SD 基序招募并激活 TANK 结合激酶 1（TBK1）。TBK1 通过自磷酸化及对 STING Ser366 位点的磷酸化形成 STING-TBK1 复合物。活化的 TBK1 进一步磷酸化 IRF3，导致其二聚化并转运至核内，启动 IFN-I 和 ISGs 的转录。同时，STING 通过招募 IKK 复合物（IKKα/β/γ）磷酸化IκBα，释放 NF-κB 进入核内，诱导促炎细胞因子的表达。

2.2 非经典通路

cGAS-STING 还可通过调控线粒体 DNA 释放、自噬溶酶体途径或代谢重编程（如三羧酸循环和胆固醇代谢）影响抗病毒反应。

2.3 cGAS-STING 与其他信号通路的交叉调控

cGAS-STING 通路不仅是 DNA 传感的核心机制，更通过与其他免疫及应激通路的动态互作，形成多层次抗病毒感染与免疫调控网络。cGAS-STING 与 RLR（RIG-I 样受体）通路协同增强干扰素应答：活化的 STING 通过其下游激酶 TBK1 与 RLR 通路中的线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）共享 IRF3 磷酸化节点，形成信号汇聚焦点，放大Ⅰ型干扰素分泌。

与此同时，为避免过度炎症反应，cGAS-STING 活性受到严格负向调控。自噬通过选择性隔离并降解激活状态的STING 蛋白限制其持续活化，而外核苷酸焦磷酸酶ENPP1通过水解第二信使 cGAMP 直接终止信号传导。

3 cGAS-STING 与病毒感染的双向调节作用

3.1.1 直接抑制病毒复制

cGAS-STING 通路通过诱导Ⅰ型干扰素（IFN-I）和促炎因子，广泛抑制 DNA 病毒（HSV-1、HBV）和 RNA 病毒（流感病毒）的复制。例如，HSV-1 感染中，STING 通过激活 NLRP3 炎性小体促进 IL-1β 分泌，直接清除病毒颗粒[4]；而伪狂犬病毒（PRV）感染时，cGAS-STING 通路上调磷酸化干扰素诱导跨膜蛋白 1（pIFITM1），阻断病毒膜融合以抑制增殖[5]。第二信使 cGAMP 可通过缝隙连接或胞外囊泡在细胞间传递，激活邻近免疫细胞的 STING 信号，形成跨细胞免疫放大效应。

3.1.2 代谢重编程协同抗病毒

宿主代谢状态显著影响 cGAS-STING 活性。糖酵解增强通过增加 ATP 供应促进STING-TBK1 复合体形成，而低血糖状态通过减少乳酸积累解除对 IRF3 的抑制，从而增强 IFN-I 产生。脂代谢方面，胆固醇稳态通过维持 STING 内质网膜定位，确保其信号传导效率。

3.2 负向调节：病毒逃逸与宿主免疫抑制

3.2.1 直接抑制 cGAS-STING 信号通路

人巨细胞病毒（HCMV）通过病毒蛋白 UL31 和 UL42 直接结合 cGAS，抑制其 DNA结合能力并阻断 cGAMP 合成，逃避免疫识别[6]。非洲猪瘟病毒（ASFV）编码超过 30种免疫逃逸蛋白，系统性破坏 cGAS-STING 通路：pA151R 通过招募宿主 E3 泛素连接酶TRIM21 介导 STING 蛋白酶体降解，pMGF505-7R 通过与 TBK1 竞争性结合抑制其磷酸化[7]，而 pI215L 直接结合 IRF3 阻断其二聚化与核转位[8]。

3.2.2 劫持宿主负反馈机制

病毒可放大宿主固有负调控网络以抑制免疫应答。例如，卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）编码 vIRF1 蛋白，促进宿主 OASL 蛋白的表达以非竞争性抑制 cGAS 活性；部分痘病毒则通过诱导 ENPP1 加速 cGAMP 水解[9]。

4 cGAS-STING 信号通路与病毒感染双向调节的病理意义与治疗挑战

cGAS-STING 通路在抗病毒免疫中的核心地位使其成为治疗病毒感染的理想靶点，但其双向调节特性（即免疫保护与病理损伤的平衡）也带来显著挑战。

治疗潜力方面，STING 激动剂（ADU-S100、MK-1454）通过直接激活 STING 依赖的Ⅰ型干扰素应答，在临床试验中显示出抗病毒和抗肿瘤的双重效果。然而，其全身性给药常引发剂量依赖性毒性，例如细胞因子风暴和自身免疫性组织损伤，且游离cGAMP 等小分子在体内易被 ENPP1 降解导致递送效率低下。

精准调控难题源于 cGAS-STING 通路的激活阈值与疾病阶段的动态关联。例如，在慢性病毒感染或肿瘤微环境中，低剂量 STING 激动剂可增强 CD8⁺ T 细胞和 NK 细胞的抗病毒活性，但高剂量反而诱导 T 细胞耗竭和免疫抑制性细胞浸润，削弱治疗效果。这种剂量依赖性效应提示需开发基于时空特异性或微环境响应型的调控策略。

联合治疗策略为优化疗效-毒性平衡提供了新思路。临床前研究表明，STING 激动剂与免疫检查点抑制剂联用可逆转病毒诱导的 T 细胞功能障碍，协同增强抗病毒免疫应答。此外，基于纳米技术的递送系统通过靶向淋巴结或感染部位，显著提高药物生物利用度并减少全身毒性。

总的来说，未来研究应聚焦开发微环境智能响应型药物、优化联合治疗方案，并结合单细胞多组学技术解析患者分层标志物，以实现精准免疫干预。

5 总结与展望

尽管目前已取得诸多突破，该信号通路的研究仍存在显著不足：核内 cGAS 与染色质结合的生理病理意义尚未明确，其是否参与监测病毒复制或基因组不稳定性仍需验证；相分离的动态调控及其在神经退行性疾病中的直接作用亟待实验证实；此外，临床转化面临组织靶向性药物开发难题和 STING 激动剂的耐药性挑战，未来需结合纳米递送系统或变构调节剂实现精准调控。

这些科学问题与转化瓶颈的解决将推动该通路在感染、肿瘤治疗中的突破性应用

参考文献：

[1]H. Ishikawa and G. N. Barber, STING is an endoplasmic reticulum adaptor that facilitates innate immune signalling[J]. Nature, 2008, 455(7213): 674-U674

[2]L. J. Sun, J. X. Wu, F. H. Du, et al., Cyclic GMP-AMP Synthase Is a Cytosolic DNA Sensor That Activates the Type I Interferon Pathway[J]. Science, 2013, 339(6121): 786-791

[3]T. Kujirai, C. Zierhut, Y. Takizawa, et al., Structural basis for the inhibition of cGAS by nucleosomes[J]. Science, 2020, 370(6515): 455-458

[4]C. W. J. Lio, B. McDonald, M. Takahashi, et al., cGAS-STING Signaling Regulates Initial Innate Control of Cytomegalovirus Infection[J]. J Virol, 2016, 90(17): 7789-7797

[5]A. Decout, J. D. Katz, S. Venkatraman and A. Ablasser, The cGAS-STING pathway as a therapeutic target in inflammatory diseases[J]. Nat Rev Immunol, 2021, 21(9): 548-569

[6]Z. F. Huang, H. M. Zou, B. W. Liao, et al., Human Cytomegalovirus Protein UL31 Inhibits DNA Sensing of cGAS to Mediate Immune Evasion[J]. Cell Host Microbe, 2018, 24(1): 69-+

[7]D. Li, W. P. Yang, L. L. Li, et al., African Swine Fever Virus MGF-505-7R Negatively Regulates cGAS-STING-Mediated Signaling Pathway[J]. J Immunol, 2021, 206(8): 1844-1857

[8]L. Li, J. Y. Fu, J. X. Li, et al., African Swine Fever Virus pI215L Inhibits Type I Interferon Signaling by Targeting Interferon Regulatory Factor 9 for Autophagic Degradation[J]. J Virol, 2022, 96(17):

[9]S. Chavoshi, O. Egorova, I. K. Lacdao, et al., Identification of Kaposi Sarcoma Herpesvirus (KSHV) vIRF1 Protein as a Novel Interaction Partner of Human Deubiquitinase USP7[J]. Journal of Biological Chemistry, 2016, 291(12): 6281-6291