热射病所致肝损伤的发病机制及治疗策略

热射病是一种严重的热相关性疾病，其特征是核心体温超过 40^∘C ，且常伴随中枢神经系统功能障碍以及肝、肠、肺等多器官损伤。随着全球气候持续变暖以及夏季极端天气频繁出现，全球范围内热射病的发病率和死亡率均呈现出明显的上升趋势。因此，近年来热射病受到了越来越多科研人员的关注。但是，尽管科研人员一直在探索热射病的发病机制和治疗策略，目前热射病的发病机制仍未完全阐明，也缺乏有效的治疗方法。

根据是否与劳动相关，热射病可分为典型热射病和劳力性热射病。典型热射病主要发生在老年人、儿童以及有基础疾病的人群中，它是由高温环境下人体体温调节功能紊乱引起的；而劳力性热射病主要发生在军人、士兵以及在高温高湿环境下从事高强度体力劳动的青壮年人群中。

在临床上，热射病被定义为一种以高热、出血与凝血功能障碍、循环衰竭、全身性炎症反应以及多器官功能障碍为特征的综合征。除了高温暴露直接造成的损伤外，全身性炎症反应综合征和多器官功能障碍综合征引发的关键病理生理变化，也是热射病的重要病理机制。在受损的靶器官中，急性肝损伤及其更严重的形—急性肝功能衰竭，是热射病已被充分证实的并发症，并且是导致热射病患者死亡的直接原因。

在热射病病程中，肝脏不仅是受损的“ 受害者” ，也是参与热射病发病过程的关键因素。研究表明，热射病的重要机制之一是肠道紧密连接过度开放、肠道细胞结构和功能遭到破坏、肠黏膜通透性增加，进而导致内毒素进入血液。胃肠道的血液在进入体循环之前，必须通过门静脉系统到达肝脏，这使得肝脏在代谢、免疫、排泄等方面发挥着至关重要的作用。本文总结了目前已证实的热射病诱导肝损伤的重要发病机制及针对热射病诱导肝损伤的治疗策略。

1 热射病诱导肝损伤的相关机制

1.1 过度炎症反应

过度炎症是热射病引发多器官功能障碍综合征的重要原因，而肠道损伤导致肠道腔内的内毒素移位进入循环系统，是触发热射病时全身性炎症反应综合征以及包括肝损伤在内的多器官功能障碍综合征的关键因素。动物实验和人体研究均表明，热应激会对肠道屏障功能造成严重损伤。一方面，热应激会诱导机体产生氧化应激、氮应激等有害的细胞反应，最终导致肠上皮细胞损伤和凋亡；另一方面，肠道屏障功能的维持既需要活性正常的肠上皮细胞，也需要细胞间紧密连接蛋白的正常表达，而热射病会导致肠道细胞骨架重排，并下调肠道细胞间紧密连接蛋白的表达，进而引发肠道屏障功能障碍，使得细菌和内毒素从肠道移位到全身循环系统。

细胞因子被认为是热射病引发全身性多器官功能障碍综合征时，全身性炎症反应综合征的关键介质，并且与热射病的严重程度和预后密切相关。早年研究发现，热射病患者体内多种促炎细胞因子（如IL-1β 、IL-6、TNF-α 、IL-8 等）的水平显著升高，但目前关于热射病时过度炎症发生机制的研究仍未阐明。

高迁移率族蛋白 1（HMGB1）是真核生物中普遍存在、含量丰富且进化保守的转录和生长因子之一， HMGB1 在热射病肝损伤模型中的作用机制。作为一种典型的损伤相关分子模式（DAMPs）分子，HMGB1 可通过TLR4 和 RAGE 信号通路，介导热射病诱导的NLRP3 炎症小体激活，进而诱导IL-1β 活化、肝细胞焦亡，并最终导致严重的肝损伤；而抑制 HMGB1、沉默 NLRP3 基因或阻断caspase-1，从而减轻热射病诱导的肝损伤。

1.2 凝血功能障碍

炎症继发的凝血激活和纤维蛋白沉积，可以看作是机体抵御高热的防御机制的重要组成部分，但全身性炎症反应的加剧可能会导致全身性凝血激活和微血管衰竭，进而加重器官功能障碍。热射病会导致明显的凝血状态紊乱，而且这种紊乱比败血症更为严重。凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间延长、D-二聚体水平升高以及血小板计数降低，都能表明热射病时凝血系统被激活。在热射病患者中，全血组织因子、凝血酶 - 抗凝血酶复合物和可溶性血栓调节蛋白的水平显著升高，而抗凝血酶、蛋白C、蛋白 S 等主要生理性抗凝物质的水平则显著降低。

血栓调节蛋白是一种内皮抗凝辅助因子，在调节血管内凝血过程中发挥重要作用。除了调节全身凝血状态外，血栓调节蛋白与凝血酶形成的复合物还能促进蛋白 C 活化，而活化的蛋白 C 具有抑制单核细胞和巨噬细胞的作用。已有研究证实，活化蛋白 C 在热射病时，对减轻全身性炎症、高凝状态和器官损伤具有积极作用。血栓调节蛋白能有效减轻热射病诱导的肝损伤，因此，补充血栓调节蛋白应被视为治疗热射病患者的重要策略之一。

1.3 肝细胞异常死亡

热射病诱导肝损伤最常见的病理变化是肝细胞大量变性，其中包括细胞异常死亡，而焦亡在热射病诱导肝损伤的细胞异常死亡中发挥着重要作用。焦亡是一种依赖 caspase-1 的程序性细胞死亡，其特征是细胞肿胀、细胞膜快速破裂，并释放促炎胞内物质[。热射病诱导的肝损伤会伴随炎症小体激活，而炎症小体激活能有效诱导 IL-1β 活化和肝细胞焦亡，进而导致严重的肝损伤。

热应激过程中会产生过量的活性氧，活性氧是 NLRP3 炎症小体的关键激活剂，也是负向调节细胞焦亡的潜在靶点。在热射病诱导的肝损伤中，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的表达升高，而血管紧张素-（1-7）的水平降低，这与其受体和转换酶的变化趋势一致。AVE 0991 作为血管紧张素-（1-7）的类似物，能显著抑制热射病诱导肝损伤中活性氧的产生，并降低 NOX4、NLRP3、caspase-1 和 IL-1 的蛋白水平。这些研究结果表明，肾素- 血管紧张素系统在热射病诱导肝损伤中发挥重要作用，而其作用机制与活性氧过量产生以及由此诱导的细胞焦亡密切相关。

1.4 肝细胞外泌体的异常产生与释放

外泌体是细胞间通讯的新型介质。蛋白质、脂质、核酸等多种具有生物活性的物质，可通过外泌体转移到受体细胞，并调节受体细胞的生物学过程和功能。在热射病诱导的急性肝损伤中，热射病会导致肝细胞释放的外泌体显著增加，这种增加在体外和体内实验中均能促进肝损伤，而外泌体合成抑制剂 GW4968 则能减轻热射病诱导的肝损伤。而且，蛋白质组学分析表明，程序性细胞死亡调控通路是变化最显著的通路。坏体外和体内实验均证实，热射病时肝细胞产生的外泌体能促进坏死性凋亡和凋亡的发生。

1.5 库普弗细胞功能异常

库普弗细胞是维持肝脏稳态的核心细胞。在肝脏受到热应激时，库普弗细胞通过吞噬作用清除肠道来源的内毒素，发挥关键作用，而库普弗细胞功能异常是内毒素浓度升高的主要原因。但同时，库普弗细胞也是肝脏中炎症因子的主要来源。在热射病时，库普弗细胞分泌的 TNF-α 、 IL-1β 和 IL-6显著增加，而抑制库普弗细胞分泌相关因子，能有效减轻热射病诱导的肝损伤。

库普弗细胞占体内驻留巨噬细胞总数的 80%-90% ，是肝脏中巨噬细胞炎性蛋白-1α （MIP-1α ）的主要来源[92]。以往研究表明，库普弗细胞分泌的 MIP-1α 与缺血再灌注损伤中引发多器官功能障碍综合征的过度炎症反应有关。进一步研究证实，MIP-1α 能促进腹腔巨噬细胞分泌 TNF-α 、 IL-1β 和 IL-6。

2.热射病诱导肝损伤的治疗策略

尽管适当的低温治疗和积极治疗具有一定效果，但肝损伤在热射病患者中仍频繁发生，并且是导致患者死亡的直接原因。热射病是一种危及生命的疾病，如果不能及时对患者进行恰当的评估和治疗，患者可能会死亡。目前已有多种积极的干预策略被证实对改善热射病患者的症状和预后具有积极作用。。

2.1 全身治疗

热射病作为一种全身性疾病，目前其治疗更多依赖于支持治疗。药物治疗和支持治疗是热射病的一线治疗策略。目前主要且被广泛认可的热射病治疗策略，具体如下：

（1）降温治疗：尽早快速降温对于预防不可逆组织损伤、改善热射病患者预后具有重要意义。酒精擦浴、冬眠合剂、床旁血液滤过、静脉滴注冷液体等多种降温策略，都能快速降低患者体温。目前尚无证据表明任何一种降温技术在治疗热射病方面具有优势。无论是无创、蒸发式还是传导式降温技术，单独使用或联合使用，其效果似乎都相差不大。

（2）早期供氧：脑缺血缺氧和神经系统功能障碍是热射病患者的重要特征。高压氧治疗是治疗脑损伤的有效方法，它能改善循环，显著缓解组织缺血缺氧，减轻脑水肿。此外，高压氧治疗还能发挥其他积极的分子生物学作用，如抗炎、抗氧化应激以及抑制凋亡。因此，在患者生命体征稳定后，应尽早进行高压氧治疗。

（3）连续性血液净化：单纯血浆置换、连续性血液透析滤过及其联合治疗，是治疗伴有多器官功能障碍综合征的重症热射病的常用方法。借助体外循环技术，连续性血液净化相比传统物理降温，能达到更理想的降温效果。它不仅能降低机体的分解代谢，还能有效清除 IL-1、IL-2 等炎症介质，维持机体稳态，这有助于热射病患者的恢复。连续性血液净化能显著改善热射病患者的预后，提高患者的生存率，是治疗热射病的重要手段。

（4）抗凝治疗：在热射病患者发病早期，高热会导致机体大量体液丢失，引发血液浓缩。同时，高热会造成微血管内皮细胞损伤，激活内源性凝血途径。随后，纤维蛋白在小动脉和毛细血管内沉积，再加上血小板聚集，会导致血管内微血栓形成。

（5）抗炎治疗：全身性炎症和凝血功能障碍是热射病时导致危及生命的器官功能障碍的两个主要因素。热射病的病理生理机制与败血症相似，全身性炎症反应是其重要发病机制。

2.2 肝移植治疗

尽管热射病患者中最常见的是轻度或中度肝损伤，但仍有少数患者会出现可能导致致命后果的严重肝损伤。在这种情况下，药物治疗和其他积极的支持治疗往往无效，热射病引起的肝损伤会进展为伴有器官功能障碍的急性肝功能衰竭。此时，肝移植可作为一种治疗选择。

3.总结及展望

热射病是一种病理机制复杂的综合征，涉及微血管损伤、血栓形成、炎症反应和细胞凋亡等多种病理过程。在热射病引发的多器官功能障碍综合征中，肝脏被认为是最早受损的器官之一。几乎所有热射病患者都会出现肝损伤，而且肝脏往往是致命性损伤的发生部位。近年来，科研人员针对热射病开展了大量临床和基础医学研究，但由于热射病病理机制复杂，目前大多数潜在病理机制仍未被准确阐明。在当前热射病治疗的临床实践中，更多采用血浆置换、低温治疗等全身治疗方法，但缺乏针对热射病诱导急性肝损伤的特异性治疗。肝脏作为机体清除内毒素的关键防线，针对热射病诱导急性肝损伤采取特异性治疗，或许能取得意想不到的效果。

热射病诱导肝损伤的机制不仅与全身性炎症反应、凝血功能障碍等全身性因素有关，还与肝细胞异常死亡、库普弗细胞功能异常等病理机制密切相关。因此，在治疗热射病诱导肝损伤时，不仅要实施全身支持治疗，还应针对肝脏进行精准治疗。未来热射病诱导肝损伤研究的重点应是相关研究的临床验证，尤其是肝脏靶向治疗的数据整合及其疗效评估。此外需要开展更多更精准的研究，以阐明热射病诱导肝损伤的机制，并寻找有效的治疗策略。

参考文献

[1]王涛,赵悦,王猛,等. 热射病院前急救专家共识(2024 版)[J]. 解放军医学杂志,2025,50(3):245-253.

[2]陈岚,马慧敏,方园,等. 热射病患者院内早期体温管理方案的构建及应用研究[J]. 中华护理杂志,2025,60(5):561-568.

[3]赵金宝,汪茜,辛天宇,等. 热射病降温治疗研究进展[J]. 解放军医学杂志,2025,50(5):612-618.

[4]赵金宝,汪茜,辛天宇,等. 热射病降温治疗研究进展[J]. 解放军医学杂志,2025,50(5):612-618.

[5]申东北,魏晓龙,高官莉,等. 热射病相关肝损伤机制及治疗研究进展[J]. 内科急危重症杂志,2025,31(1):83-86,96.

[6] 朱瑞芳, 贾克然. 热射病相关炎症反应及凝血功能障碍研究进展[J]. 临床误诊误治,2025,38(10):106-110.

[7]全军热射病防治专家组. 军事训练防治中暑/热射病降温方法专家共识[J]. 解放军医学杂志,2023,48(8):871-878.

[8] 万 小 雷 , 宋 景 春 , 余 永 春 , 等 . 热 射 病 性 休 克 的 临 床 特 征 分 析 [J]. 中 国 急 救 医学,2024,44(6):521-525.

[9]Wang F, Zhang Y, Li J, et al. The pathogenesis and therapeutic strategies of heat stroke-induced liver injury[J]. Crit Care, 2022,26(1):391.

[10]Zhang D, Zhu J, Wang Z, et al. Pathogenesis and therapeutic strategy of heat stroke-induced acute kidney injury[J]. Int Immunopharmacol, 2025,160:114969.

[11]Geng Y, Ma Q, Liu YN, et al. Heatstroke induces liver injury via IL- _⋅1β and HMGB1-induced pyroptosis[J]. J Hepatol,2015,63(3):622-633.