肺纤维化病理机制的探讨

摘要：特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种病因不明、致死率高的间质性、进展性肺部疾病。其病理特征包括肺泡上皮细胞损伤、成纤维细胞大量增殖、成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，最终导致细胞外基质沉积并伴随炎症损伤、组织结构破坏、纤维化严重的终末期肺脏改变。特发性肺纤维化患者表现为肺功能急剧下降，呼吸困难，甚至有生命危险。目前肺纤维化的病理机制尚未阐明。在本篇综述中，我们将从与肺纤维化相关的免疫细胞以及相关的基因和细胞信号通路探讨肺纤维化的病理机制。

关键词：肺纤维化；免疫细胞；细胞信号通路；细胞因子

1引言

近2年来，全球遭遇新型冠状病毒（COVID-19）的侵袭，该病毒可引起严重的急性呼吸道疾病，且有研究表明新冠肺炎与特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）密切相关，新冠肺炎可能演变成IPF[1-2]。除病毒之外，过敏、吸烟、粉尘、环境、化学药品等都会导致过敏性肺炎、尘肺病，进而导致肺纤维化。流行病学研究表明，IPF患者发病率正逐年上升，国内每10万人中就有3-5人患肺纤维化，肺纤维化患者的存活时间平均只有3.2年。目前临床还没有疗效好、特异性高、副作用少的药物，因此研究IPF的特异性标志物及小分子治疗药物具有重大的临床意义。

IPF是一种进行性、间质性、肺部损伤修复不完全的肺部疾病，多数由间质性肺炎未得到有效治疗发展而来。研究表明特发性肺纤维化的形成过程中多数伴随着Ⅱ型肺泡上皮细胞（type Ⅱ alveolar epithelial cell，AEC Ⅱ ）损伤、成纤维细胞增殖、成纤维细胞向肌成纤维细胞转化、胶原大量形成、细胞外基质（extracellular matrix，ECM）沉积的病理特征。因此，本研究综合论述了肺泡上皮细胞、巨噬细胞、中性粒细胞以及重要的细胞信号通路等在肺纤维化的发生发展中的作用。

2 巨噬细胞与肺纤维化

巨噬细胞有两种，分为经典活化型（classically activated，M1）和替代活化型（alternatively activated macrophages，M2），M1主要促进炎症和细胞毒性，可以分泌白细胞介素-6（interleukin6，IL-6），肿瘤坏死因子等多种物质。M2主要抗炎和促纤维化，可以分泌TGF-β1、IL-1、IL-10和血小板衍生生长因子，可以刺激成纤维细胞增殖，胶原蛋白沉积以及细胞外基质重塑，最终导致肺纤维化。现有的科学研究已经证实M1巨噬细胞分泌的IL-6是一种多效性炎症因子。IL-6致肺纤维化的具体机制目前认为是IL-6促进成纤维细胞增殖、胶原蛋白聚集、抑制细胞外基质降解并且在平滑肌增生和纤维结缔组织中发挥作用。

3 肺上皮细胞与肺纤维化

在肺纤维化中，目前国内外的研究普遍认为，肺泡上皮细胞损伤、肺泡上皮细胞间充质转化（epithelial-mesenchymal transition， EMT）是肺纤维化发病机制中的关键之一。EMT通过其上游信号通路引起肺纤维化效应。EMT 是上皮细胞失去连接黏附性和尖-基极性，使细胞骨架发生显著变化，从而改变细胞外在形状，并获得 ECM 侵袭、迁移和产生间质等特征的生物学过程。研究表明，支气管肺泡上皮细胞中GRPR有一定的表达，并且pro-GRP在患者的支气管肺泡灌洗液中也升高，提示GRP可能与支气管肺泡上皮细胞上的GRPR结合激活肺泡上皮细胞，促进了支气管上皮细胞的EMT发生和促纤维化分子的分泌以及相关信号通路的激活和交联作用，进一步加快了肺纤维化的进程。

4 Wnt/β-Catenin信号通路与肺纤维化

Wnt是一种能与细胞表面特异性受体相互作用的分泌型糖蛋白。Wnt通过其下游信号蛋白的磷酸化和去磷酸化过程引起β-Catenin的积累。Wnt的细胞信号转导途径包括经典的β-Catenin依赖途径与β-Catenin非依赖途径。在肺纤维中，Wnt被激活后抑制糖原合酶激酶3β（GSK-3β）介导的磷酸化，从而引起β-Catenin累积，β-Catenin进入细胞核，诱导下游靶基因C-myc基因的表达，引起EMT。TGF-β1/Smad信号通路与Wnt/β-Catenin在肺纤维化的过程中具有协同作用。两种信号通路的交联进一步促进了肺纤维化得发生发展。

5小结

综上所述，巨噬细胞在炎症阶段被激活并且释放IL-6、IL-1、IL-17的促炎类白介素类因子，因此研发中性粒细胞、M2型巨噬细胞抑制剂也是减轻炎症反应，进而减轻肺纤维化的一个主要方向。通过抑制免疫细胞的激活可以有效抑制炎症因子的释放，减少炎症细胞浸润，减少其他免疫细胞的募集使后续纤维化程度减轻。不仅如此，IL-1抑制剂、IL-6抑制剂、IL-17抑制剂等小分子白介素类抑制剂的进一步研发也有望成为治疗肺纤维化的潜在靶向药物。通过研究各个细胞信号通路促进肺纤维化的详细机制开发不同信号通路促进EMT和肺纤维过程中关键基因的抑制剂也是治疗肺纤维化的一个重要方面。

参考文献

[1] Amit Grinberg， Eyal Leshem，Gili Regev-Yochay1， et al. Postvaccination COVID-19 among Healthcare Workers， Israel[J]. Emerg Infect Dis， 2021. 27（4）： 1220-1222.

[2] Florence Fenollar， Amar Bouam， Mehdi Ballouche， et al. Evaluation of the Panbio COVID-19 Rapid Antigen Detection Test Device for the Screening of Patients with COVID-19[J]. J Clin Microbiol， 2021. 59（2）：e02589-20.