雷公藤甲素治疗类风湿关节炎疾病的分子机制

摘要：雷公藤甲素是从雷公藤提取的天然活性成分，具有显著的抗炎及免疫调节活性。研究表明，其通过靶向调控T细胞和中性粒细胞等炎症细胞表型，并干预NF-κB、MAPK、JAK/STAT等关键信号通路，形成多维抗RA作用网络。核心机制包括：抑制滑膜成纤维细胞迁移浸润以缓解滑膜异常增生；阻断RANKL介导的破骨细胞分化减轻骨侵蚀；调节软骨细胞代谢维持关节软骨稳态；抑制VEGF信号介导的病理性血管新生。该多靶点作用机制通过协同调控炎症、骨破坏及血管生成等病理环节，为RA治疗提供了新策略。

关键词：雷公藤甲素；类风湿关节炎；免疫抑制；分子机制

AbstractTriptolide， a natural bioactive compound derived from Tripterygium wilfordii， exhibits potent anti-inflammatory and immunomodulatory properties in rheumatoid arthritis （RA） treatment.Studies demonstrate that it modulates the activation phenotypes ofT cells， and neutrophils while targeting key signaling pathways （NF-κB， MAPK， JAK-STAT）， forming a multidimensional anti-RA network.Core mechanisms include： suppressing synovial fibroblast migration and infiltration to alleviate synovial hyperplasia； inhibiting RANKL-mediated osteoclast differentiation to reduce bone erosion； regulating chondrocyte metabolic homeostasis to preserve cartilage integrity； and blocking VEGF-driven pathological angiogenesis.This multi-target mechanism synergistically regulates inflammation， bone destruction， and angiogenesis， offering a novel therapeutic strategy for RA.

Key words： Triptolide；Rheumatoid arthritis；Immunosuppression；molecular mechanism

雷公藤甲素（Triptolide， TP）作为传统中药雷公藤（Tripterygium wilfordii）根部提取的天然双萜类三环氧化物化合物，因其独特的化学结构和显著的生物活性已成为现代药理学研究的热点[1]。该化合物在分子水平展现出的多靶点调控特性，使其在炎症性疾病和自身免疫性疾病的治疗领域显示出独特优势。RA作为以慢性滑膜炎为特征的全身性自身免疫疾病，其病理机制涉及复杂的级联反应：促炎性细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）构成的信号网络异常活化 [2， 3]，诱导滑膜成纤维细胞发生恶性转化，导致滑膜组织异常增生并分泌基质金属蛋白酶，最终引发进行性软骨破坏和骨侵蚀通过介导滑膜细胞异常增殖最终导致软骨破坏和骨侵蚀[4， 5]。动物实验与临床研究证实，TP可通过多途径调控有效抑制关节炎进展，显著降低疾病活动度[6]。深入研究其治疗的分子机制，有助于促进其开发成为抗风湿药物。因此本文综述了TP治疗RA的作用及潜在机制。

1.抑制免疫细胞的炎症反应

类风湿关节炎的典型病理特征表现为关节腔内炎性细胞浸润，其中T淋巴细胞、中性粒细胞等炎症细胞及其分泌的促炎因子构成RA炎症微环境的核心组分[7]。文献调研发现，雷公藤甲素可通过多条通路调控多种固有免疫细胞功能，降低促炎因子的表达水平，有效阻断RA炎症级联反应。

1.1中性粒细胞

雷公藤甲素通过多途径调控中性粒细胞功能参与RA病理干预。作为RA炎症核心效应细胞，中性粒细胞通过释放蛋白水解酶破坏宿主组织、协调固有免疫与适应性免疫应答，并激活下游级联反应，驱动疾病进展。研究表明，TP可显著抑制中性粒细胞向关节部位的迁移聚集，阻滞中性粒细胞胞外陷阱形成和自噬过程，同时促进细胞凋亡。机制研究显示，TP通过抑制IL-6、TNF-α等关键炎症介质的表达降低中性粒细胞的促炎活性[8]。

1.2 T细胞

雷公藤甲素在调节T细胞功能方面表现出多效性作用：通过诱导细胞凋亡、抑制增殖活性及阻断相关信号通路实现对T细胞的调控。研究表明，该化合物可通过抑制IL-17 mRNA转录及阻断IL-6介导的STAT3磷酸化过程，有效干预Th17细胞分化进程[9]。此外，自身反应性T细胞的异常活化与浸润与T细胞受体（TCR）可变区基因片段过表达密切相关，而雷公藤甲素可特异性降低TCR BV15和TCR BV19亚型的表达水平，这为阐释其治疗机制提供了新视角[10]。这些发现系统揭示了雷公藤甲素通过表观遗传调控与信号通路干预的双重机制恢复免疫平衡，进而缓解类风湿关节炎病理进程的作用特点[11]。

1.3 NK细胞

NK细胞在RA发病机制中具有双重调控作用。研究表明，NK细胞可通过特异性趋化因子受体的表达，介导炎性细胞向RA滑膜组织的定向迁移和聚集[12]。值得注意的是，从RA患者滑膜组织中分离的NK细胞表现出促炎特性，能够诱导CD4+ T细胞向具有骨破坏功能的破骨细胞分化[13]。针对这一病理过程，雷公藤甲素显示出显著调控作用：该药物不仅能有效抑制关节炎患者纯化NK细胞表面活化标志物的表达及干扰素-γ的分泌，还可通过激活SHIP、JNK等抑制性信号通路，同时阻断p38 MAPK信号通路转导，从而多靶点抑制NK细胞的活化状态及其生物学功能[14]。

2.TP抑制FLS的增殖与迁移、侵袭，减少滑膜增生

类风湿关节炎中，成纤维样滑膜细胞（FLS）的异常增殖和侵袭性生长是滑膜增生及关节破坏的核心病理特征[15]。FLS通过持续分泌IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α等促炎因子及基质金属蛋白酶（MMP），直接参与破骨细胞分化和骨侵蚀进程[16]。机制研究显示，TP对FLS的调控具有多靶点特性。（i）通过剂量依赖性抑制FLS增殖活力[17]，抑制JAK2/STAT3通路，调节细胞周期进程[18， 19]。（ii）降低细胞迁移侵袭能力，该作用与抑制TLR4/NF-κB信号通路密切相关[20]。（iii）自噬与焦亡调控：TP可剂量依赖性地抑制线粒体自噬标志物LC3B表达，同时下调NLRP3炎症小体活性，减少IL-1β、IL-18分泌[21]，并通过调控GSDMD蛋白裂解抑制细胞焦亡[22]。这些发现系统阐明了TP通过多维度调控FLS功能网络缓解RA关节损伤的分子机制。

3.促进破骨细胞与成骨细胞的平衡协调，减少骨破坏

在类风湿关节炎的骨破坏进程中，破骨细胞（Osteoclast， OC）作为骨髓单核/巨噬细胞系分化形成的多核细胞，其异常活化是导致进行性骨侵蚀的核心机制[23]。OC细胞分化受免疫-分子双重调控：研究证实雷公藤甲素通过增强调节性T细胞（Tregs）的IL-10分泌功能强化对OC生成的免疫抑制 [9]，同时通过多途径直接干预OC活性。（i）信号通路调控：剂量依赖性抑制NF-κB信号活化（降低p-IκB水平），下调NFATc1/c-Fos转录因子及Trap/Ctsk等骨吸收标志物[24]。（ii）RANKL系统调节：下调RANKL/RANK蛋白表达并上调骨保护素（OPG），重塑RANKL-RANK-OPG信号轴平衡，从而抑制OC分化[25， 26]。（iii）细胞功能干预：显著降低OC存活率、诱导细胞凋亡并抑制IL-1β、IL-6等促破骨因子的释放，形成多维度抗骨吸收效应[24， 27]。这些研究系统揭示了TP通过调控免疫微环境、阻断关键信号转导及干预细胞功能等途径，实现对RA骨破坏进程的协同抑制作用。

4.抑制血管翳的生成

雷公藤甲素对类风湿关节炎血管翳形成具有显著抑制作用，其机制涉及关键促血管生成信号通路的调控。研究显示，含TP的昆仙胶囊通过阻断PI3K/AKT-MAPK-VEGF信号轴，显著降低FGF-2、VEGF及其受体（VEGFR/VEGFR-2）的表达水平[28]。进一步研究发现，TP可直接抑制MAPK信号通路活化，同步下调TNF-α、IL-17、ANG-1/ANG-2-Tie2系统及VEGF/VEGFR家族成员表达，形成多靶点抗血管生成效应[29]。这些发现揭示了TP通过协同调控PI3K/AKT-MAPK与VEGF相关通路，抑制病理性血管新生的分子机制。

5.小结

类风湿关节炎作为慢性致残性关节疾病，其治疗面临现有药物无法根治、副作用显著及经济负担重等临床困境[30]。雷公藤甲素虽未被正式归类为疾病缓解型抗风湿药（DMARD），但其展现的多维度治疗效应呈现出类似DMARD的特性：（i）抗炎调控：通过靶向巨噬细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、NK细胞等炎症细胞，抑制NF-κB、MAPK、JAK/STAT等关键信号通路活化，进而阻断IL-6、IL-17、TNF-α等核心炎症介质的生成与释放；（ii）滑膜稳态重建：靶向抑制成纤维样滑膜细胞（FLS）的异常增殖、迁移及侵袭能力，有效控制滑膜增生；（iii）骨保护效应：诱导破骨细胞前体细胞（OCP）凋亡，减少成熟破骨细胞数量，降低骨吸收活性；（iv）血管翳抑制：调控血管生成相关信号通路，阻止病理性血管翳形成。临床研究证实，TP不仅能显著改善关节肿胀和骨破坏程度，其多靶点作用机制相较于传统DMARDs更具成本效益潜力，为突破现有治疗瓶颈提供了新方向。

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*基金项目：国家级大学生创新训练计划项目（项目编号：202410344039）；2023年度校级科研项目（项目编号：711100E076）

作者简介：

戴炀炀（2005—），本科，主要从事风湿免疫研究

陆飞龙（1988-），中医博士，西湖大学博士后，主要从事风湿免疫研究工作

△通信作者，陆飞龙