制药工业中关键工艺参数对产品质量的影响分析

1 关键质量属性的识别路径

关键质量属性（CQA）的确定需遵循“目标产品质量概况（QTPP）→质量属性分解→风险评估”的逻辑链条。以口服固体制剂为例：

QTPP 制定：基于临床需求确定剂型（片剂）、规格（10mg）、溶出度（ Q30⩾ 85%）等目标；属性分解：通过实验设计（DoE）识别影响溶出度的潜在因素，包括粒径分布（ D90⩽150μm) ）、硬度（50-100N）、孔隙率（15%-25%）等；风险评估：采用四象限分类法，将“粒径分布”和“硬度”判定为高风险CQA，因其直接关联生物利用度与崩解时限。

2 关键工艺参数的影响机制

2.1 注射剂生产中的参数控制

注射剂作为高风险剂型，其 CPP 控制需满足无菌保证与稳定性双重目标。以清开灵注射液为例：

醇沉工艺：加醇速度（50-60ml/min）和搅拌转速（ (200-250rpm ）是核心CPP。实验数据显示，加醇速度超过 60ml/min 会导致蛋白质沉淀不完全，引发浑浊度超标（NTU ⩾5 ）；搅拌转速低于 200rpm 则造成局部浓度过高，影响有效成分（黄芩苷）收率（下降≥ 15% ）。

灭菌工艺：F0 值（12-18 分钟）和冷点温度（ ⩾118^∘C ）需严格监控。某企业因灭菌柜冷点温度偏差（117℃）导致无菌检查不合格，批次报废损失达200 万元。

2.2 口服固体制剂的参数优化

口服固体制剂的质量控制需平衡含量均匀度与溶出行为。以某化学仿制药为例：

湿法制粒工艺：黏合剂用量（2%-4% w/w）和制粒时间（3-5 分钟）是关键 CPP。DoE 分析表明，黏合剂用量超过 4% 会导致颗粒过黏，引发压片时粘冲（缺陷率上升至 8%) ）；制粒时间不足 3 分钟则造成颗粒粒径分布过宽（D10/D90⩾5 ），影响溶出曲线相似性（f2 值 <50 ）。

压片工艺：压缩压力（50-70MPa）和片重差异（ ±3% ）需精准控制。某企业因压缩压力波动（ ±10MPa), ）导致片剂硬度变异系数（CV）达 15% ，引发包装过程中碎片率超标（ ⩾0.5% ）。

3 关键工艺参数的控制策略

3.1 基于 QbD 的参数设计

通过质量风险评估（QRM）建立CPP-CQA 关联模型，例如：

以注射剂生产为例，pH 值是影响主药稳定性的关键因素之一。主药在特定 pH 值范围内能够保持较好的化学稳定性，降解产物含量可控制在较低水平。通过开展一系列实验研究，建立 pH 值（6.5 - 7.5）与主药稳定性（降解产物⩽ 0.5%）之间的数学模型。该模型基于大量实验数据，运用统计学方法进行拟合分析，明确揭示了 pH 值与降解产物含量之间的定量关系。基于此模型，确定注射剂 pH 值的控制策略为在线 pH 监测与自动加碱系统相结合。在线 pH 监测系统能够实时、精准地获取生产过程中溶液的 pH 值数据，一旦 pH 值偏离设定范围，自动加碱系统将迅速响应，精确调节溶液 pH 值，确保其始终处于稳定状态，从而有效保障主药的稳定性，降低因pH 值波动导致的产品质量风险。

在口服固体制剂生产中，粒径分布是影响药物溶出行为与生物利用度的关键质量属性。粒径大小直接影响药物与胃肠道黏膜的接触面积，进而影响药物的溶解速率与吸收程度。为实现对口服固体制剂粒径的精准控制，采用激光衍射仪实时监测 D90 值。激光衍射仪作为一种先进的粒度分析仪器，能够快速、准确地测量颗粒的粒径分布，为工艺控制提供实时数据支持。结合反馈控制系统，根据实时监测到的 D90 值与设定目标的偏差，自动调整研磨机转速（800- 1200rpm）。当 D90 值偏大时，系统自动提高研磨机转速，增强研磨力度，使颗粒粒径减小；反之，当 D90 值偏小时，系统降低研磨机转速，避免过度研磨导致颗粒团聚。通过这种闭环控制方式，确保粒径的变异系数（CV） ⩽5% ，实现粒径分布的高度均匀性，从而保障药物的溶出行为与生物利用度符合预期要求。

3.2 工艺验证与持续改进

依据GMP 要求实施三阶段验证：

设计阶段作为工艺验证的起始点，旨在通过小试研究确定关键工艺参数的合理范围。小试研究在实验室规模下进行，通过对不同工艺参数组合的试验探索，观察其对产品质量的影响，初步筛选出影响产品关键质量属性的关键工艺参数，并确定其大致范围。例如，在注射剂灭菌工艺中，通过小试研究确定灭菌温度范围为 119-- 123°C 。在此温度范围内，既能有效杀灭微生物，确保产品的无菌性，又能最大程度减少对主药的破坏，保障产品的稳定性与有效性。小试研究为后续的放大研究与商业化生产提供了基础数据与理论依据。

放大阶段是将实验室规模的小试工艺逐步放大至中试规模（通常为 1/10生产规模）进行验证的关键环节。中试规模生产更接近实际生产条件，能够更真实地反映工艺参数在大规模生产中的稳定性与可行性。在中试阶段，重点验证关键工艺参数的稳健性，即考察工艺参数在一定范围内波动时，产品质量是否仍能保持稳定。例如，在注射剂灭菌工艺中，确认冷点温度达标率 ⩾99% 。冷点温度是灭菌过程中最难达到设定温度的部位，其温度达标情况直接关系到灭菌效果。通过在中试规模下对冷点温度进行严格监控与统计分析，确保在设定的灭菌温度范围内，冷点温度能够稳定达到要求，从而保障产品的无菌保证水平。

商业化阶段是工艺验证的最终目标，旨在通过连续生产多批产品，验证工艺在实际生产环境下的重现性与稳定性。连续生产 3 批产品，对每批产品的各项关键质量属性进行全面检测与分析，确保无菌保证水平（SAL） ⩽10^-6 。无菌保证水平是衡量注射剂产品质量的重要指标，表示产品中存在活微生物的概率。通过严格的商业化阶段验证，证明生产工艺在实际生产中能够持续、稳定地生产出符合无菌要求的产品，为产品的市场投放与患者使用提供可靠保障。

某企业通过实施上述策略，将注射剂不合格率从 2.1% 降至 0.3% ，年节约质量成本超500 万元。

结束语

关键工艺参数是制药工业质量管理的核心抓手，其科学识别与精准控制需贯穿药品全生命周期。制药企业需以 QbD 理念为指导，通过系统化参数管理构建质量竞争优势，最终实现“质量零缺陷”的行业目标。

参考文献

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[2] 段越 . 物化 / 生物技术联用处理高盐制药废水的应用基础研究 [D].西南科技大学 , 2022.

[3] 翁伟 . 磁混凝 - 臭氧氧化深度处理诺氟沙星生产废水工艺研究 [D].郑州大学 , 2021.