PD-1/PD-L1 抑制剂联合抗血管生成药物治疗晚期肝癌的近远期疗效研究

肝癌是全球发病率第 6 位、死亡率第 3 位的恶性肿瘤，我国晚期肝癌患者占比超 50% ，确诊时多已失去手术根治机会，全身治疗为主要手段。抗血管生成药物是晚期肝癌传统一线方案，但单药治疗客观缓解率低，中位生存期短（约 10 个月），疗效局限 [1]。PD-1/PD-L1 抑制剂通过解除肿瘤免疫抑制，激活T 细胞杀伤功能，在晚期肝癌中显示出持久抗肿瘤活性，但部分患者存在原发耐药。借助改善肿瘤微环境这一作用机制，抗血管生成药物可增强 PD-1/PD-L1 抑制剂的疗效，当两种药物联合使用时，大概率会产生协同增效的作用 [2]。基于此，本研究通过对照设计，明确该联合方案的近远期疗效及安全性，为临床应用提供数据支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2024 年1 月~2025 年6 月为研究调查区间，观察对象来源于我院就诊的晚期肝癌患者，收集 78 例以随机数表法分 2 组。纳入标准： ① 符合肝癌的诊断标准，经病理活检确诊处于晚期； ② Child-Pugh 分级 A/B 级； ③ 年龄不超过80 岁； ④ 预估生存期不少于 3 个月； ⑤ 充分知晓并同意签署相关文件。

对照组中性别比（男女）=22 ：17，年龄最大78岁，最小28岁，平均（ 53.28±4.77 ）岁；观察组录入男性 23 例，16 例为女性，年龄上下值78、30 岁，平均（ 54.11±4.82 ）岁。2 组资料的差异性评估无意义（ P>0.05 ），满足可比标准。

排除标准： ① 合并其他恶性肿瘤、发生转移者； ② 严重器质性病变者； ③ 全身感染者或传染性疾病史； ④ 处于生理特殊期女性。

1.2 方法

单一使用抗血管生成药物的设名对照组，选用药物为仑伐替尼，用药剂量：体重 gtrsim60kg 、 <60kg 者分别用药量为 12mg/ 次、 8mg/ 次，口服方式每天一次，持续进行至患者出现疾病进展情况或出现不耐受反应。

上述用药基础上联合使用 PD-1/PD-L1 抑制剂的设名观察组，选择药物为帕博利珠单抗或卡瑞利珠单抗，给药途径均为静脉滴注，单次给药 200mg ，前者频率每3 周 1 次，后者每 2 周 1 次，疗程同上。

1.3 观察指标

疗效评价标准：缓解：目标病灶最大径之和较基线减少 ⩾30% ，维持至少 4 周，且无新病灶出现；稳定：病灶减少不足 30% ，且无发现新病灶；进展：未达到上述标准，且发现新病灶。

统计整个疗程期间出现高血压、乏力腹泻、甲状腺功能异常等不良反应的情况并计算其发生率。

用日立7600-020 全自动生化分析仪测定患者的肝功能指标，具体包括谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL），测定时间治疗前、治疗 3 个月后。

1.4 统计学方法

数据录入版本为 SPSS26.0 软件，定性资料的呈现用百分比 (% ），定量资料的描述用（ ），结果检验用 X² 和t， P<0.05 视为差异存在研究价值。

2 结果

2.1 治疗效果对比

不同疗法采纳应用后，患者取得的总有效率比为 94.87%vs76.92% ，观察组更高（ P<0.05 ），见表1。

表1 治疗效果对比 (n,% ）

2.2 肝功能指标比较

治疗方案实施后，测定的两组肝功能指标结果处于更低值的是观察组（ P<0.05 ），见表 2

表2 肝功能指标比较（ ）

2.3 不良反应对比

观察组的不良反应 4 例，对照组出现3 例，相差不大，无意义（ P>0.05 ），见表3。表3 不良反应对比 (n,%)

3 讨论

晚期肝癌因起病隐匿、进展迅速，多数患者确诊时已处于BCLC C 期，失去手术、介入等局部根治性治疗机会，全身治疗成为延长生存期、改善生活质量的核心手段 [3]。传统抗血管生成药物通过抑制 VEGF 通路阻断肿瘤血管生成，曾是晚期肝癌一线治疗的“金标准”，但临床实践中存在明确局限，难以满足临床对疗效的需求。

PD-1/PD-L1 抑制剂可打破肿瘤细胞对 T 细胞的免疫抑制状态，激活机体抗肿瘤免疫应答，单药治疗可获得长期缓解，但仍有大部分患者对单药治疗无响应或出现继发耐药 [4]。基于“免疫 - 血管”双向调节的理论基础，PD-1/PD-L1 抑制剂与抗血管生成药物的联合方案的机制与二者的协同作用密切相关。如结果所示，观察组涉及的观察指标的改善均优于对照组，原因分析：其一是抗血管生成药物能降低肿瘤微环境中的缺氧程度，同时减少免疫抑制细胞浸润；另一方面，PD-1/PD-L1 抑制剂可通过增强抗肿瘤免疫，减少肿瘤细胞分泌的促血管生成因子，反向增强抗血管生成药物的疗效，形成双向调节的协同效应[5-6]。

综合上述，晚期肝癌治疗中选用 PD-1/PD-L1 抑制剂 + 抗血管生成药物，能突显联合用药增强控制病情的优势，还可快速纠正肝功能异常指标，此疗法借鉴价值

较高。

参考文献:

[1] 张倩 , 徐志宏 .PD-1/PD-L1 抑制剂不同联合方案治疗晚期卵巢癌的疗效和不良反应的 meta 分析 [J]. 中国妇产科临床杂志 ,2024,25(4):292-297.

[2] 黄燕妮 , 蓝雪灵 , 朱敏敏 , 等 .PD-1/PD-L1 抑制剂联合抗血管内皮生长因子药物免疫治疗晚期肝癌的研究进展 [J]. 中国药理学通报 , 2024, 40(8):1429-1436.

[3] 杨蕙嘉 , 任章霞 , 顾洪 , 等 .PD-1/PD-L1 抑制剂联合含铂方案化疗治疗晚期三阴性乳腺癌的疗效 [J]. 西部医学 ,2024,36(5):719-722.

[4] 邓杰尹 , 黄烨 , 陈小燕 , 等 .PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗在晚期食管癌一线治疗中的应用进展 [J]. 肿瘤药学 ,2024,14(5):521-528.

[5] 黎鹏 , 王敏 , 刘敏 . 二线化疗联合 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效分析 [J]. 中国现代药物应用 ,2023,17(22):108-111.

[6] 王帅飞 , 魏巧琳 , 朱小宾 , 等 .PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂在晚期肝癌治疗中的临床研究进展 [J]. 中国医药指南 ,2023,21(27):54-56.

作者简介：张传懿（1994-4），女，民族：汉族，籍贯：湖北省襄阳市，住院医师，研究生，研究方向：常见恶性肿瘤的放化疗。