制药行业关于PDE 的应用

引言

制药行业不同产品在使用共用的设备进行生产时，可能会存在交叉污染，给患者带来用药风险。根据 GMP 附录《确认与验证》“活性物质残留限度标准应当基于毒理试验数据或毒理学文献资料的评估建立。”基于整个药品生命周期内的质量风险管理，确保产品质量能保护所有涉险人并始终满足患者要求，即不把风险转移给他人的管理理念。PDE 推断应由毒理学专家基于非临床和临床数据的所有药理学与毒理学数据，推断安全阈值为药品确定可接受的人体接触限度，对制药行业的PDE 应用具有积极影响。

1．PDE 的科学计算

在制药行业的清洁方法开发及共线要求中，化学物质基于健康的暴露限度（Health-BasedExposureLimit，HBEL）在计算清洁验证中残留限度时具有科学性的指导意义，在评价 HBEL 时，每日允许暴露量（PermittedDailyExposure，PDE）是被行业内接受的标准，PDE 的计算常用于未观察到作用水平（NoObservedEffectLevel，NOEL）等。在确定药品中待评估物质（一般为活性物质）后，具体推断安全阈值方式如下：

ICH 计算公式：PDE=NOEL* 体重调整 /[F1^*F2^*F3^*F4^*F5]

WHO 计算公式：PDE=NOAEL* 体重调整 /[F1^*F2^*F3^*F4^*F5]

（式中：F1 为考虑种类之间差异的系数；F2 为个体间差异（按照ICHQ3C 指导原则需从严，有机溶剂系数一般为10）；F3 为可变系数，依据短期接触急性毒性研究；F4 为用于产生验证性情况的系数，如：非遗传致癌毒性、神经毒性或致畸性，研究生殖毒性时的系数；F5为可变系数，在没有建立不产生反应的量（NOEL）时可用；“体重调整”中，一般假定任意成人体重为 50kg ）

通常情况下，NOEL 小于NOAEL（未观察到损害作用水平）数值时，在无 NOAEL 情况下，可使用 NOEL 数值来计算 PDE 值。如 NOEL、NOAEL 都无法获得，也可采用 LOAEL（最小可见损害作用水平）计算。具体数据应由在药理、毒理学方面具备药理毒理学专业知识与经验、熟悉药物特性且在健康相关暴露限确定领域有实践经验的专业人员负责确定，数据需通过数据库查询及权威文献检索获取，确保准确可追溯。同时，应参照 ICHQ3C（R8）、ICHQ3D（R2）、ICHM7(R1)、EMA 关于在共用设施生产不同药品的风险识别中使用的基于健康的暴露限度的指南等依据提供的计算方法，由上述专业人员采用毒理数据开展PDE 计算。

2．PDE 在药品共线生产中的应用

当化合物的 PDE 值 <10μg/day 时，为高毒高活药品（判定标准见下图），此时不建议开展共线生产。需要开展一系列合理有效的预防管理措施以防止污染及交叉污染，如在整个厂房设计、设备选型、生产管理中尽可能使用专用设施 / 设备、一次性使用技术或密闭设备进行生产等。如必须开展药品的共线生产，需用科学的风险评估和验证数据作为支撑，如需在阶段性生产后开展清洁验证或经风险评估后开展周期性取样等手段进行监控。此时以 PDE 为计算残留限度的方法具有重要意义。

在药品共线生产中，离不开全生命周期的清洁验证，包括第一阶段的清洁工艺和残留物检测方法的开发，第二阶段的清洁验证，以及第三阶段生产的持续清洁工艺确认包括日常监测、定期回顾及变更后的评估及再验证。残留（指共用设备更换产品时直接接触产品的部分设备内表面未能清洁至残留限度以下而引起的污染或交叉污染）是共线生产中重点监测物质，包括设备内表面残留的物料、产品、降解物质、清洁剂等。相对于传统的活性物质残留限度标准计算方法（如 1/1000最低日治疗剂量、LD50、 10ppm 方法等），基于HBEL（例如 PDE 值）得出的化学残留限度可接受标准，在对清洁残留数据进行评估时，科学性更为突出，优势也更明显。如采用传统方法设定的限度，没有充分理由可以说明可以对患者的长期暴露起到保护。PDE 残留限度计算方式如下：

MACO=PDE × MBS/LDD

（式中：MACO：产品 1 残留到产品 2 中的最大允许残留量；MBS：后续产品 2 的最小批量；LDD：后续产品 2 的最大日剂量，等于每日使用产品2 的最大数 × 单个制剂的质量或体积）

L 擦拭 τ_=MAC0×Ω 擦拭面积 /（总表面积 × 溶剂量） × 擦拭回收率L 淋洗 τ_=MAC0×Ω 淋洗面积/ 总表面积/ 淋洗体积 × 淋洗回收率（式中：总表面积为共线面积，擦拭 / 淋洗面积及回收率依据为清洁验证中残留物取样方法验证结果）

3．PDE 的持续改进

药品的风险管理是质量管理过程中一个持续优化的过程。随着制药行业的不断发展，从传统生产到连续制造的转型，任何新增产品、清洁方法、产品批量、设备发生变更等情况都可能影响残留物质的检测。同时，药品毒理数据的研究也在不断更新与完善，此时若故步自封，仍沿用旧版 PDE 数据，不能保证患者的用药安全。药品上市许可持有人负有责任与义务定期重新评估 PDE 数据，必要时委托具有资质的第三方开展，以保证药品的共线生产能够符合法规要求，进一步在药品的安全性持续夯实保障基础。

针对 PDE 的定期评估，需要多方面支持以保障实际使用的科学性及适用性。在科学性方面，需要密切关注法规更新及全球范围内毒理学研究成果，确保时效性。在适用性方面，需要药品上市许可持有人不断的积累生产数据，如通过科学的方式进行回顾等，以验证现行PDE 数据在实际生产中的适用性，从而筑牢患者用药安全的防线。

结束语：对于制药行业，根据科学计算、实际应用、持续改进的过程分析，对 PDE 应用进行了系统的可行性分析，对推进制药行业的发展具有重要意义，同时为实现药品全生命周期管理的可持续发展奠定了坚实的基础。

参考文献：

[1] 药品生产质量管理规范（2010 年修订）附录《确认与验证》

[2] 药品共线生产质量风险管理指南.（2023 年 3 月）