盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片制备

一、引言

糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病，全球发病率呈逐年上升趋势。其中，2 型糖尿病占糖尿病患者的大多数，其治疗主要通过饮食控制、运动以及药物治疗等综合手段。盐酸二甲双胍作为治疗 2 型糖尿病的一线药物，具有降糖效果显著、安全性高、价格低廉等优点，还在心血管保护、减肥等方面展现出潜在益处 。然而，普通盐酸二甲双胍制剂存在服药次数频繁、血药浓度波动大等问题，患者依从性较差，且易引发胃肠道不适等不良反应 。

二、盐酸二甲双胍与胃漂浮缓释制剂概述

2.1 盐酸二甲双胍的性质与药理作用

盐酸二甲双胍化学名为 1,1- 二甲基双胍盐酸盐，为白色结晶性粉末，易溶于水 。其药理作用主要通过抑制肝脏葡萄糖输出，增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，改善胰岛素抵抗，从而降低血糖水平 。此外，盐酸二甲双胍还具有减轻体重、降低血脂、改善心血管功能等作用 。

2.2 胃漂浮缓释制剂的原理与特点

胃漂浮缓释制剂是利用制剂的密度小于胃液密度，使其在胃液中能够漂浮，从而延长药物在胃内的滞留时间 。同时，通过选用合适的骨架材料等，控制药物的释放速度，实现药物的缓慢释放 。其特点包括：延长药物在胃内的停留时间，使药物在胃部及小肠上端充分释放，提高药物的生物利用度；减少给药次数，提高患者的用药依从性；降低药物的突释风险，减少药物对胃肠道的刺激 。

三、盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片制备工艺

3.1 材料与仪器

3.1.1 实验材料

盐酸二甲双胍（药用级）；骨架材料（如羟丙基甲基纤维素 HPMCK100M、乙基纤维素 EC 等）；产气剂（如碳酸氢钠、柠檬酸等）；润滑剂（如硬脂酸镁、微粉硅胶等）；粘合剂（如聚乙烯吡咯烷酮 PVP、羟丙基纤维素HPC 等）；其他辅料（如乳糖、淀粉等） 。

3.1.2 实验仪器

粉碎机、筛分仪、电子天平、高速搅拌制粒机、流化床干燥机、整粒机、压片机、溶出度测定仪、电子密度计等 。

3.2 处方筛选

3.2.1 骨架材料的筛选

骨架材料是影响胃漂浮缓释片缓释效果的关键因素。分别选用不同黏度的 HPMC（如 HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100M）进行实验 。以药物释放度为指标，考察不同 HPMC 对盐酸二甲双胍释放的影响 。结果发现，HPMC K100M 形成的骨架结构更稳定，能有效延缓药物释放，故选择 HPMC K100M 作为骨架材料 。

3.2.2 产气剂的筛选

产气剂的种类和用量影响片剂的漂浮性能。选用碳酸氢钠和柠檬酸进行实验，考察不同产气剂组合及用量对片剂起漂时间和漂浮持续时间的影响 。结果表明，碳酸氢钠与柠檬酸以一定比例（如 2:1）组合，且用量为处方总量的 6% 时，片剂能迅速起漂，且漂浮持续时间可达12 小时以上 。

3.2.3 润滑剂的筛选

润滑剂可改善颗粒的流动性和可压性，减少粘冲现象。分别考察硬脂酸镁和微粉硅胶对片剂质量的影响 。结果显示，硬脂酸镁用量为 0.5% 时，片剂的外观、硬度和脆碎度等指标均符合要求，故选择硬脂酸镁作为润滑剂 。

3.3 制备工艺优化

3.3.1 制粒方法的选择

分别采用湿法制粒和干法制粒进行实验 。湿法制粒可使物料混合均匀，颗粒成型性好，但干燥时间较长；干法制粒无需干燥过程，但颗粒的均匀性和可压性相对较差 。综合考虑，选择湿法制粒方法，并对制粒过程中的搅拌速度、制粒时间等参数进行优化 。确定搅拌速度为 200r/min ，制粒时间为 10min 时，颗粒质量最佳 。

3.3.2 压片工艺的优化

考察不同压片压力对片剂硬度和脆碎度的影响 。结果表明，压片压力为 80kN 时，片剂硬度适中，脆碎度小于 1% ，符合质量要求 。同时，对压片机的冲模进行选择，采用浅凹冲模，可使片剂表面光滑，外观良好

3.4 制备流程

将盐酸二甲双胍、骨架材料、产气剂及部分辅料过 80 目筛备用 。将粘合剂配制成一定浓度的溶液 。在高速搅拌制粒机中，将主药与辅料混合均匀，加入粘合剂溶液，搅拌制粒 。将制得的湿颗粒置于流化床干燥机中，40℃干燥至水分含量低于 3% 。干燥后的颗粒用整粒机整粒，加入润滑剂，混合均匀 。采用压片机，在优化的压片工艺条件下进行压片，制成盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片 。

四、盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片质量评价

4.1 片重差异检查

随机抽取 20 片盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片，用电子天平分别称定每片的重量 。计算平均片重，并与药典规定的片重差异限度进行比较 。结果显示，20 片片剂的片重差异均在规定范围内，符合质量要求 。

4.2 硬度测定

采用硬度仪测定片剂的硬度 。取10 片片剂，分别测定其硬度 。结果表明，片剂的硬度在 50 - 70N 之间，硬度适中，能够满足生产、运输和储存的要求 。

4.3 脆碎度检查

取若干片盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片，称重后置于脆碎度测定仪中，以 25r/min 的转速转动100 次 。取出片剂，称重，计算减失重量 。结果显示，片剂的脆碎度小于 1% ，符合质量标准 。

五、盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片药物释放机制探究

5.1 释放数据模型拟合

将体外释放度测定得到的数据分别用零级释放模型、一级释放模型、Higuchi 模型和 Korsmeyer - Peppas 模型进行拟合 。通过比较拟合方程的相关系数（ R² ），判断药物的释放机制 。结果显示，盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片的药物释放数据与 Korsmeyer-Peppas 模型拟合度最高，相关系数R² 大于0.95，表明药物释放机制以扩散和溶蚀协同作用为主 。

5.2 结果与讨论

通过对盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片的制备工艺研究和质量评价，成功制备出性能优良的胃漂浮缓释片 。处方筛选和工艺优化结果表明，选择合适的骨架材料、产气剂和润滑剂，以及优化制粒和压片工艺，对提高片剂的质量和性能至关重要 。质量评价结果显示，片剂的各项质量指标均符合要求，体外释放度和漂浮性能良好 。药物释放机制探究表明，药物以扩散和溶蚀协同作用的方式释放，这与胃漂浮缓释片的设计原理相符 。然而，本研究仍存在一些不足之处，如未进行体内药代动力学研究，后续研究可进一步开展体内实验，以全面评价盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片的疗效和安全性 。

六、结论与展望

6.1 研究总结

本研究通过对盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片的处方筛选、工艺优化和质量评价，成功制备出符合要求的胃漂浮缓释片 。确定了以 HPMC K100M为骨架材料、碳酸氢钠与柠檬酸为产气剂、硬脂酸镁为润滑剂的处方组成，优化了湿法制粒和压片工艺 。质量评价结果表明，片剂的片重差异、硬度、脆碎度、体外释放度和漂浮性能等指标均符合质量标准，药物释放机制以扩散和溶蚀协同作用为主 。

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