促进胆汁分泌药物的临床应用研究

引言

胆汁由肝细胞持续合成并分泌，经胆小管、胆管系统排入十二指肠，其主要成分包括胆盐、胆固醇、磷脂、胆红素等，具有乳化脂肪、促进脂溶性维生素（A、D、E、K）吸收、中和胃酸及排泄代谢废物等生理功能。当肝细胞损伤、胆管阻塞或神经体液调节紊乱时，胆汁分泌量减少或胆汁成分失衡，可导致胆汁淤积、脂肪泻、黄疸等病理表现，严重时甚至引发肝纤维化、肝硬化等不可逆病变。

促进胆汁分泌药物（Choleretic Drugs）是一类通过不同作用途径增加胆汁分泌量或改善胆汁成分的药物，根据作用机制可分为胆盐类、胆汁酸衍生物类、利胆素类、中药及天然产物类等 [1]。随着临床研究的深入，该类药物的应用范围不断拓展，但不同药物的适用人群、疗效差异及安全性问题仍需进一步明确。

一、促进胆汁分泌药物的分类及作用机制

（一）胆盐类药物

胆盐类药物以天然胆酸盐为主，其作用机理以“胆酸肠- 肝循环”学说为基础。口服给药后，经肠道进入肝组织后，经肝细胞法尼醇 X受体（FXR）等途径，使肝细胞产生和分泌胆汁酸，并增加胆汁流速。另外，胆盐还能提高胆盐、胆固醇和磷脂的比例，减少胆固醇沉淀的发生，防止胆石的产生。

（二）胆汁酸衍生物类药物

胆汁酸衍生物是以天然胆酸盐为骨架，经化学改造而成的一种新型促胆药物，如熊去氧胆酸（UDCA）和奥贝胆酸（OCA），是临床上使用最多的促胆剂[2]。

UDCA 是一种多效、多效的药物，其作用机理是： ① 通过激活肝脏中 FXR，提高胆酸合成关键酶的表达，促进胆汁分泌。 ② 通过降低胆汁中疏水型胆酸的含量，减轻其对肝脏、胆管上皮的毒性作用； ③ 抑制肿瘤坏死因子（TNF- α ，IL-6）的分泌，缓解胆管炎性损伤； ④ 利水解胆，对胆石病有一定疗效。临床研究显示，UDCA 对胆汁淤积性肝炎（PBC）、硬化性胆管炎（PSC）有确切疗效，可延缓病情发展，改善肝功能。

OCA 是 FXR 的强力激动剂，其活化 FXR 的活性比 UDCA 高 100倍。氧化苦参碱（OCA）不仅能促进胆汁分泌，还能抑制肠道中的胆汁酸吸收，从而降低肝脏中的胆汁酸负荷，从而改善对 UDCA 反应不良的 PBC 病人。但 OCA 存在剂量依赖性瘙痒和肝功能异常等副作用，且长期应用会增加心血管事件发生的危险。

（三）利胆素类药物

利胆素是一种非胆汁酸性有机物，代表有利胆素、曲匹布通等，其作用机理与其活化腺苷酸环化酶有关，提高胞内 cAMP 含量，促进胆汁分泌有关。与胆酸盐类药物相比，利胆素具有不依赖于胆酸盐的肠 - 肝循环，能直接提高胆汁流速，对胆汁成分无明显干扰，适合治疗胆道感染、胆囊炎等疾病引起的胆汁分泌下降。

二、促进胆汁分泌药物的临床应用现状

（一）胆汁淤积性肝病

淤胆型肝病（PBC）是一类以胆汁分泌紊乱为主要病理表现的慢性肝病，目前临床上主要采用促胆汁分泌药物。

UDCA 是 PBC 的首选用药，建议口服 13-15mg/Ω （kg·日），长期应用可提高肝脏相关指标（如碱性磷酸酶、 γ - 谷氨酰转移酶等），减缓肝纤维化进程，减少肝硬化及肝移植的需要。UDCA 反应不良，可与OCA 联用，一开始 5mg/ 天，随病情变化逐步增加，直至 10mg/ 天，但需严密监测瘙痒和肝功能。

应用UDCA 治疗ICP，其作用机制为：增加胆汁分泌、降胆汁酸、减轻皮肤瘙痒、减轻胎儿窘迫及早产等，建议 10-20mg/Ω （kg·d）。临床研究显示，UDCA 对ICP 的疗效在 70‰ 之间，无显著的致畸作用，

且对胎儿的安全性高[3]。

（二）胆石症

胆石症根据结石成分可分为胆固醇性胆石、胆色素性胆石和混合性胆石，其中胆固醇性胆石占比超过 70% ，促进胆汁分泌药物主要用于胆固醇性胆石的溶解治疗和预防复发。

UDCA 可提高胆盐含量，提高胆盐 - 胆固醇 - 磷脂比值，提高胆盐溶解率，是胆石水解的首选。适合胆囊内无钙化，直径小于 2cm ，胆囊内无钙化的胆石者。建议用药 8-10 毫克 / 天，用药 6-24 月，溶石率达到 40‰ 。然而，UDCA 术后易复发，停用一年后仍有 50% 左右复发，故需长期维持才能减少复发。

（三）急慢性胆囊炎

急慢性胆囊炎常伴随胆汁分泌减少和胆道痉挛，促进胆汁分泌药物可通过增加胆汁流量，冲洗胆道，减轻炎症反应，缓解症状。

对于急性胆囊炎患者，在抗生素抗感染治疗的基础上，联合曲匹布通或 UDCA 治疗，可显著改善患者腹痛、腹胀等症状，缩短住院时间。曲匹布通通过松弛胆道平滑肌，缓解胆道梗阻，同时促进胆汁分泌，减轻胆汁淤积；UDCA 则通过抑制炎症因子释放，减轻胆囊黏膜炎症。

长期应用消炎利胆片等中成药治疗慢性胆囊炎，可以提高胆汁分泌，降低急性发作次数。

三、促进胆汁分泌药物的不良反应及应对策略

（一）常见不良反应

不同的药物会产生不同的副作用，如： ① 消化道反应：如：恶心、呕吐、腹胀、腹泻等，常见于胆盐药物和利胆素类药物； ② 肝内副反应：肝功能异常、胆红素增高等，多见于 OCA 及长期大剂量UDCA 病人，其机制可能与肝细胞毒性相关； ③ 瘙痒：这是OCA 最常见的副作用，其发生率高达 50‰ ，主要与其能活化皮肤内的 FXR，促进组胺等致痒剂的释放有关。 ④ 心血管副作用：OCA 可升高 LDL胆固醇，增加心血管事件发生的危险，特别是伴有心血管病的病人。

（二）应对策略

在治疗过程中出现的副作用主要有： ① 个体化用药：要结合病人的病情、肝肾功能、并发疾病等情况选用适当的用药和用量，如 PBC合并有心血管疾病的病人应尽量避开 OCA，首选 UDCA； ② 剂量调节：OCA 患者出现瘙痒时，可减少每日 5mg ，或与氯雷他定等抗组织胺药联用以减轻症状； ③ 监测指标：对于长期服用促胆药的病人，应定期检测肝脏功能，血脂，胆固醇，胆汁酸含量，以早期诊断药物所致的损害。 ④ 停用及换药：如果病人发生严重的肝功能异常，或不能忍受的副作用，必须马上停用，改用其它促胆药。

四、结论

促进胆汁分泌药物通过不同作用机制改善胆汁分泌功能，在胆汁淤积性肝病、胆石症、急慢性胆囊炎等胆道疾病的治疗中发挥着重要作用。其中，UDCA 因其疗效明确、安全性高，仍是临床首选药物之一；OCA 适用于对UDCA 应答不佳的患者，但需警惕其不良反应；中药及天然产物类药物具有广阔的应用前景，但需进一步开展高质量研究验证其疗效。

参考文献

[1] 李渊 ， 高晓霞 ， 秦雪梅 . 促胆汁分泌和排泄的中药研究进展 [J].中国中药杂志 ，2020，45（06）：1287-1296.

[2] 郑瑞琦， 李婉玉. 促胰液素- 促胰液素受体轴通过改变TGF β 1胆汁分泌影响肝纤维化 [J]. 临床肝胆病杂志 ，2016，32（10）：1979.

[3]李从存，王明贵.自拟“三金汤”促进胆汁分泌66例临床观察[J].中国社区医师 （ 医学专业半月刊 ），2009，11（19）：121.