关于pcsk9 抑制剂的心血管保护机制研究进展

临床死亡患者的一个主要诱因是心血管疾病，受饮食结构和习惯变化、老龄化加剧等因素的影响，更多的心血管疾病患者残疾或死亡 [1]。动脉粥样硬化是心血管疾病患者最主要的病理变化，是动脉壁发生慢性炎症 [2]。机体血管内皮大量聚集脂质颗粒，逐渐形成斑块，且斑块体积受到低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平、其他富含载脂蛋白 B 颗粒水平、脂质暴露时间的影响 。当斑块体积达到一定程度，加重动脉粥样硬化症状，最终诱发心血管事件 [4]。他汀类药物影响肝脏合成胆固醇，能降低 LDL-C 水平、心血管疾病发生率，但是一些患者对他汀类药物不敏感，降低LDL-C水平的效果有限 [5]。随着临床使用 pcsk9 抑制剂经验的增加，发现其降低LDL-C 水平、心血管疾病发生率的效果显著。

一、pcsk9 抑制剂的作用机制

pcsk9 抑制剂通过拮抗 pcsk9 提高肝细胞清除 LDL-C 的能力而发挥保护心血管作用。pcsk9 结合肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR），促使 LDLR 内化并介导溶酶体降解，从而抑制 LDLR 循环利用。pcsk9 抑制剂（单克隆抗体、小干扰RNA 等）通过降低pcsk9 活性，避免pcsk9 结合LDLR，使肝细胞膜表面 LDLR 密度及稳定性提高，促使 LDL-C 摄取与代谢，从而降低 LDL-C 水平。pcsk9 抑制剂具有多重效果：抑制合成与氧化脂蛋白（a）[Lp（a）]、改善血管炎症和内皮功能，从而提高纤维帽厚度、减少巨噬细胞浸润，最终提高动脉粥样硬化斑块的稳定性。pcsk9 抑制剂可调节细胞凋亡通路，减少死亡心肌细胞的数量，并促进梗死区新生血管，从而改善心脏重构与功能。

二、临床常用的pcsk9 抑制剂及对心血管的保护作用

（一）单克隆抗体

目前临床常用的单克隆抗体有 Evolocumab、Alirocumab、Bococizumab，皮下注射单克隆抗体后，可能出现红斑、皮疹、疼痛等轻微不良反应，极少患者出现严重不良反应如特应性样皮炎、声带病变、高淀粉酶等。

Evolocumab（AMG145）是美国生产的一种人源单抗，也是第一种用于临床治疗的 pcsk9 抑制剂。Evolocumab 特异性结合 pcsk9 并抑制其活性，提高肝细胞表面 LDLR 可用性，从而提高清除 LDL-C 的速度，降脂效果强效且持久。Evolocumab 在保护心血管方面，不仅能大幅降低 LDL-C、Lp（a）水平，还影响多项脂质非依赖途径。Evolocumab 能抑制激活NF-κB 通路，降低炎症因子水平，从而改善内皮功能并延缓动脉粥样硬化进程。Evolocumab 能使斑块更加稳定，其通过抑制巨噬细胞浸润及基质金属蛋白酶活性，促进纤维帽增厚，降低斑块破裂率及急性冠脉事件发生率。

（2）Alirocumab 是全人 IgG1mAb， 高度亲和 pcsk9，且具有较高的特异性，其保护心血管的作用通过 pcsk9 结合 LDLR，临床建议皮下注射治疗频率 2 次 / 月。临床实践证实，高风险患者通过皮下注射 Alirocumab，能有效降低心血管疾病发生率和死亡率，提高预后和生活质量。另外，患者使用 Alirocumab 治疗三年，基本不会发生不良反应，且疗效随用药时间的延长而递增。

（3）Bococizumab 是针对 pcsk9 的一种人源化单克隆抗体，患者使用后能使 LDL-C 水平显著降低，但随着用药时间的延长而疗效降低，这是由于机体内的抗体影响 Bococizumab 疗效，导致 LDL-C 水平降低幅度逐渐缩小。临床实践证实，Bococizumab 能在一定程度上预防心血管事件的发生，但是相较于前两种单抗，其容易出现免疫原性、注射部位反应。

（二）Inclisiran

Inclisiran 是一种基于 RNA 技术的小干扰 RNA，临床多项研究验证其降低 LDL-C 水平、心血管事件发生率的效果。其通过结合 N- 乙酰半乳糖胺递送系统，被肝细胞特异性摄取并整合入 RNA 诱导沉默复合物，实现对 pcsk9 基因表达的高效沉默。其心血管保护作用主要源于显著且持续地降低 LDL-C、Lp（a）水平，同时增强 LDLR 稳定性与再循环，促进LDL-C 清除。除强效降脂作用外，研究发现其还可减轻血管炎症、改善内皮功能、增强动脉粥样硬化斑块稳定性。由于其长效作用机制，每月仅需两次皮下给药即可实现持续控制血脂，为动脉粥样硬化性心血管疾病的长期管理提供新的策略，展现出独特的治疗优势与应用前景。

结束语：

pcsk9 抑制剂能高效降低 LDL-C、Lp（a）水平，并通过抗炎、改善内皮功能、稳定斑块等多重机制，延缓动脉粥样硬化进程，降低不良心血管事件风险，对于动脉粥样硬化性心血管疾病有明确的保护效益。未来研究应致力于深入揭示其非脂质途径的细胞与分子机制，并探索在更广泛人群及合并不同共病个体中的长期疗效与安全性，以进一步拓展其临床应用的深度与广度。

参考文献：

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周杰 ， 陈各才 .PCSK9 抑制剂与心血管事件关系的研究进展 [J]. 海南医学 ，2022，33（6）：778-782.

[3] 朱路 ， 李华荣 ， 杨远荣 . 心血管疾病的重要靶点 PCSK9 及其抑制剂的研究进展 [J]. 实用药物与临床 ，2022，25（5）：469-475.

[4] 杨婉艺 ， 马利祥 .PCSK9 抑制剂应用于急性冠脉综合征患者研究进展 [J].中文科技期刊数据库（引文版）医药卫生 ，2022，（12）：242-244.

[5] 傅源源 ， 周建成 ， 邹颖 ， 等 .PCSK9 抑制剂预防高胆固醇血症患者心血管疾病的药物经济学评价系统综述 [J]. 中国药房 ，2024，35（8）：972-979.

[6] 舒晓飞 ， 孙冬冬 ， 赵志敬 .PCSK9 抑制剂在动脉粥样硬化性心血管疾病中的抗炎作用研究进展 [J]. 心脏杂志 ，2022，34（5）：588-593.

作者简介] 张涛（1977 －），男，陕西人，硕士研究生，主任医师

基金项目：陕西省重点研发计划项目：PCSK9 抑制剂联合心脏康复干预对冠心病 PCI 术后心肌活性和运动耐力影响的研究（项目编号：2024SF-YBXM-007）