类风湿关节炎患者应用甲氨蝶呤联合羟氯喹的临床疗效及不良反应观察

引言

类风湿关节炎带来的关节侵蚀与功能障碍，始终是风湿免疫领域的棘手难题。尽管甲氨蝶呤作为锚定药物地位稳固，但单药治疗应答不足或无法耐受的情况并不少见，迫使临床寻求更优解。羟氯喹，凭借其免疫调节特性及相对温和的不良反应谱，成为联合治疗的理想候选。理论上，二者机制互补——MTX抑制细胞增殖与炎症因子，HCQ 调节抗原呈递及抑制 Toll 样受体信号，可能产生协同增效作用。然而，这种组合在我国 RA 人群中的实际疗效与安全性数据仍需更细致的本土化观察。本研究旨在通过规范的临床对照，切实评估 MTX联合HCQ 治疗RA 患者的有效性与耐受性，为优化临床用药提供循证依据。

1 研究方法

1.1 对象选择

严格参照 ACR/EULAR 分类标准，纳入 2023 年 1 月至 2024 年 1 月确诊的活动期 RA 患者 98 例，排除严重肝肾功能不全、妊娠期、视网膜病变及既往对研究药物过敏者。采用随机数字表法分为观察组（49 例）与对照组（49 例），基线资料均衡可比（ P>0.05 ）。

1.2 治疗方案

（1）对照组：接受口服甲氨蝶呤片（MTX）治疗。起始剂量为每周 10mg ，根据患者耐受情况（如无严重不良反应），在 4 周内可逐步调整至每周 15mg 的目标剂量。同时，为减轻MTX 可能引起的副作用，所有患者均联合服用叶酸片，剂量为每周 5mg_o 。

（2）观察组：在对照组治疗方案（即MTX 剂量调整方案及叶酸补充）的基础上，额外加用羟氯喹片（HCQ）。羟氯喹的给药剂量为每次 200mg ，每日口服两次（即每日总剂量 400mg ）。

两组患者的治疗观察周期均为 24 周。考虑到部分患者可能需要临时缓解症状，研究允许在观察期间使用非甾体抗炎药（NSAIDs）。对于症状较重需要糖皮质激素控制者，允许使用泼尼松（或等效物），但剂量需稳定控制在每日⩽10mg ，且该稳定剂量需在评估前至少持续使用 4 周以上。

1.3 观察指标

（1）主要疗效指标：

疾病活动度变化：采用国际通用的疾病活动度评分（DAS28）作为核心评估工具。分别于治疗前（基线）和治疗 24 周结束时对患者进行 DAS28 评分，计算并比较两组患者治疗前后的DAS28 评分变化值。

治疗反应率：依据美国风湿病学会制定的ACR20 改善标准评估治疗总有效率。ACR20 是指患者关节压痛数、关节肿胀数改善 gtrsim20% ，同时以下 5 项中至少有 3 项改善 ⩾20% ：患者对疼痛的总体评估、患者对疾病活动的总体评估、医生对疾病活动的总体评估、患者对躯体功能的评估（通常用 HAQ 问卷）、急性期反应物（如C 反应蛋白或血沉）。

安全性指标：在整个24 周治疗期间，密切监测并记录所有患者报告或研究者观察到的不良事件。特别关注以下与研究药物相关的常见不良反应：胃肠道反应（如恶心、呕吐、食欲不振、腹泻等）；肝功能指标异常（主要监测丙氨酸氨基转移酶 ALT 和天冬氨酸氨基转移酶 AST）；血液系统影响（通过定期血常规检查监测白细胞、血小板等）；羟氯喹特有的潜在风险（定期进行视野检查和/ 或眼底检查，以监测视网膜毒性）。

1.4 统计学处理

采用 spss23.0 统计软件包进行数据分析。

计量资料处理：符合正态分布的计量资料（如年龄、病程、DAS28 评分等）以均值 ± 标准差 (x±s) 的形式表示。两组间计量资料的比较，若数据符合参数检验条件（方差齐性、正态性），采用独立样本 t 检验；若不符合，则采用非参数检验（如 Mann-Whitney U 检验）。

计数资料处理：计数资料（如性别分布、有效率、不良反应发生率等）以例数（n）和百分比 (% ）的形式表示。两组间计数资料的比较采用卡方检验( χ² test) 或 Fisher 确切概率法（当理论频数小于 5 时）。

设定检验水准 α=0.05_⨀ 。所有统计检验均为双侧检验，P 值 <0.05 时认为差异具有统计学意义。

2 结果呈现

2.1 临床疗效对比

联合用药的优势在关键疗效指标上得到清晰体现。24 周治疗结束时，观察组患者的 DAS28 评分由基线 6.2±1.1 显著降至 3.4±0.9 ，平均下降幅度达2.8±0.7 。而对照组仅从 6.1±1.0 降至 4.0±0.8 ，下降幅度为 2.1±0.6 ，两组间差值具有统计学意义（t=5.32, P<0.001) 。更令人鼓舞的是，依据严格的 ACR20标准，观察组的总有效率高达 85.7% （42/49），显著优于对照组的 69.4% （34/49），差异同样显著（ χΩ²=4.01 , P=0.045 ）。这提示添加羟氯喹确实能增强甲氨蝶呤的抗风湿效果。

2.2 药物不良反应观察

治疗的安全性始终是医患共同关切。在本观察期内，两组报告的不良反应均以轻度为主，未导致治疗中断的严重事件。观察组共有 13 例（ 26.5% ）报告不良反应：其中恶心、食欲下降等胃肠道不适 9 例（ 18.4% ），丙氨酸氨基转移酶（ALT）轻度升高（<2 倍正常上限）4 例（ 8.2% ）。对照组则有11 例（ 22.4% ）出现不良反应：胃肠道不适7 例（ 14.3% ），ALT 轻度升高4 例（ 8.2% ）。两组总体不良反应发生率经统计学比较无显著差异（ χ²=0.24,P=0.624 ）。特别需要指出的是，在严格眼科监测下，观察组未发现与羟氯喹相关的视网膜毒性病例，两组亦均未观察到骨髓抑制征象。

3 综合讨论

本研究结果有力支持了甲氨蝶呤联合羟氯喹在类风湿关节炎治疗中的积极价值。观察组在 DAS28 评分改善幅度及 ACR20 达标率上均显著优于单药组，这与多数国内外研究结论一致。其内在机制可能在于羟氯喹有效调节了免疫细胞内酸性环境，抑制了抗原加工提呈过程，同时通过干扰 Toll 样受体信号通路减轻炎症级联反应，与甲氨蝶呤的抗增殖及抗炎效应形成良好协同。

在安全性方面，数据令人相对安心。联合用药并未显著增加总体不良反应负担，所观察到的不良反应类型均为已知且可管理的范畴。未发现羟氯喹相关的视网膜毒性，可能与本研究观察周期尚属中等（24 周）、严格筛选患者以及规范的眼科监测有关。这一结果提示，在规范用药和监测下，该联合方案具有可接受的安全性。当然，本研究也存在局限：样本量偏小，观察时间仅 24 周，未能评估长期用药的风险及远期疗效维持情况。未来需要更大样本、更长随访期的研究提供更全面的证据。

4 结语

综合疗效与安全性数据，本观察性研究表明，甲氨蝶呤联合羟氯喹治疗活动期类风湿关节炎，相比单用甲氨蝶呤，能更显著地降低疾病活动度，提高治疗反应率，且未显著增加短期不良反应风险。在规范监测的前提下，该方案为临床医生应对类风湿关节炎提供了一种有效且耐受性良好的治疗选择，尤其适用于对甲氨蝶呤单药应答不佳或病情活动度较高的患者。

参考文献

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