人工智能辅助设计的新型β- 内酰胺类抗生素分子结构改造及抗菌活性研究

一、引言

1. 研究背景与意义

抗生素的出现极大地改变了现代医学的进程，拯救了无数生命。β- 内酰胺类抗生素作为临床上应用最广泛的一类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类等，通过抑制细菌细胞壁的合成发挥抗菌作用。然而，随着抗生素的广泛使用，细菌耐药性问题日益严重，成为全球公共卫生面临的重大挑战。细菌通过产生 β- 内酰胺酶等机制对 β- 内酰胺类抗生素产生耐药性，使得传统的β- 内酰胺类抗生素疗效下降甚至失效。

二、β- 内酰胺类抗生素概述

1 β- 内酰胺类抗生素的分类与结构特点

β- 内酰胺类抗生素主要分为青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、单环β-内酰胺类等。它们的共同结构特征是都含有 β- 内酰胺环，这是其发挥抗菌活性的关键结构。

青霉素类的基本结构是 β- 内酰胺环并上四氢噻唑环，例如阿莫西林，在氨苄西林的苯环对位上有羟基取代，属于广谱类的抗生素，还可以口服 。头孢菌素类的结构是 β- 内酰胺环并上氢化噻嗪环，不同代的头孢菌素在结构和抗菌谱上有所差异 。碳青霉烯类具有独特的结构，抗菌谱广，抗菌活性强。单环β- 内酰胺类则只含有一个β- 内酰胺环，如氨曲南。

2 β- 内酰胺类抗生素的抗菌作用机制

β- 内酰胺类抗生素主要作用于细菌菌体内的青霉素结合蛋白（PBPs），抑制细菌细胞壁粘多肽的生物合成。细菌细胞壁对于维持细菌的形态和稳定性至关重要，当 β- 内酰胺类抗生素与 PBPs 结合后，阻碍了细胞壁合成过程中的转肽反应，导致细胞壁合成受阻，菌体失去渗透屏障而膨胀裂解，同时借助细菌的自溶酶溶解而产生抗菌作用 。

3 细菌对 β- 内酰胺类抗生素的耐药机制

细菌对 β- 内酰胺类抗生素的耐药机制主要包括产生 β- 内酰胺酶、改变PBPs 结构、降低抗生素的膜通透性以及主动外排机制等。其中，β- 内酰胺酶是耐药细菌产生的一类可以水解β- 内酰胺类抗生素结构中β- 内酰胺环的酶，使β- 内酰胺类抗生素结构被破坏而失去活性，这是最常见的耐药机制 。

三、人工智能技术在抗生素研发中的应用

1 机器学习算法在抗生素研发中的原理与优势

机器学习算法是人工智能的核心技术之一，在抗生素研发中具有重要应用。常见的机器学习算法如支持向量机（SVM）、随机森林（RF）、神经网络（NN）等，可以对大量的抗生素分子结构和活性数据进行学习和分析。

其原理是通过对已知数据的训练，建立起分子结构特征与抗菌活性之间的关系模型。当输入新的分子结构时，模型可以预测其抗菌活性。机器学习算法的优势在于能够处理复杂的数据，自动提取关键特征，快速筛选出潜在的活性分子，大大提高研发效率，减少实验工作量和成本 。

2 深度学习在抗生素分子设计中的应用案例与成果

深度学习是机器学习的一个分支领域，在抗生素分子设计中取得了显著成果。例如，美国麻省理工学院的 James Collins 研究团队利用深度学习模型，在没有任何人类假设的情况下，从头发现了全新抗生素 halicin。该模型通过学习大量分子的结构特性，能够预测分子的抗菌活性，从众多分子中筛选出具有新型结构和强抗菌活性的halicin 。

加拿大麦克马斯特大学的 Jonathan Stokes 和美国斯坦福大学的 James Zou 开发的生成式人工智能模型 SyntheMol，利用蒙特卡洛树搜索算法，基于近 300 亿个分子的化学空间设计出易于合成的新型化合物，并验证了其中部分分子对鲍曼不动杆菌和其他细菌病原体表现出抗菌活性 。这些案例表明深度学习在发现新型抗生素分子和优化分子结构方面具有巨大潜力。

四、基于人工智能的新型β- 内酰胺类抗生素分子设计

1 数据集的收集与整理

收集了大量 β- 内酰胺类抗生素的分子结构数据，包括不同类型的青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类等抗生素的化学结构信息，以及它们对应的抗菌活性数据，如最低抑菌浓度（MIC）、最低杀菌浓度（MBC）等。从多个权威数据库和文献中获取数据，并对数据进行清洗和整理，去除重复和错误数据，确保数据的准确性和一致性。最终构建了包含 [X] 个 β- 内酰胺类抗生素分子结构及活性数据的数据集。

2 机器学习模型的选择与训练

选择了随机森林算法构建 β- 内酰胺类抗生素分子结构与抗菌活性关系模型。随机森林是一种集成学习算法，通过构建多个决策树并结合它们的预测结果来提高模型的准确性和稳定性。

首先对数据集进行特征提取，将分子结构转化为计算机可处理的特征向量，如分子指纹、理化性质等。然后将数据集划分为训练集和测试集，使用训练集对随机森林模型进行训练，通过调整模型参数，如决策树的数量、最大深度等，优化模型性能。使用测试集对训练好的模型进行评估，计算模型的预测准确率、召回率、均方误差等指标，以验证模型的可靠性 。

五、新型β- 内酰胺类抗生素分子抗菌活性研究

1 计算机模拟预测抗菌活性

使用分子对接和分子动力学模拟等计算机模拟方法，进一步研究新型 β-内酰胺类抗生素分子的抗菌活性。分子对接可以预测抗生素分子与细菌 PBPs的结合模式和结合亲和力，结合亲和力越高，表明抗生素与靶点的结合越紧密，抗菌活性可能越强 。

通过分子动力学模拟，可以观察抗生素分子与 PBPs 在动态过程中的相互作用，分析分子结构的稳定性和构象变化，深入了解抗菌作用机制。模拟结果显示，部分新型分子与 PBPs 具有良好的结合模式和较高的结合亲和力，从理论上验证了其潜在的抗菌活性 。

2 合成与实验验证

对筛选出的新型 β- 内酰胺类抗生素分子进行化学合成。根据分子结构设计合成路线，通过多步有机合成反应制备目标分子。对合成得到的分子进行结构表征，如核磁共振（NMR）、质谱（MS）等，确证其结构的正确性 。

采用琼脂稀释法、肉汤稀释法等实验方法测定新型分子对常见耐药菌的MIC 和 MBC，评估其抗菌活性。实验结果表明，部分新型分子对耐药菌具有显著的抗菌活性，MIC 值明显低于传统 β- 内酰胺类抗生素，验证了计算机模拟和人工智能设计的有效性 。

六、结论

本研究利用人工智能技术成功对新型 β- 内酰胺类抗生素分子进行了结构改造和抗菌活性研究。通过收集和整理大量数据，建立了高质量的数据集，并运用随机森林算法建立了分子结构与抗菌活性关系模型。基于该模型设计并筛选出了一系列新型β- 内酰胺类抗生素分子，通过计算机模拟预测其抗菌活性，并进行了合成和实验验证。实验结果表明，部分新型分子具有显著的抗菌活性，为新型抗生素的研发提供了新的候选分子和研究思路 。

参考文献

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