高孕激素状态下促排卵方案中地屈孕酮的剂量对临床结局的影响

引言

控制性促排卵（COH）是体外受精 - 胚胎移植（IVF-ET）的核心环节，而卵巢低反应（POR）患者因卵泡发育不良、早发黄体生成素（LH）峰等问题，常面临周期取消率高、妊娠结局差的挑战。2015 年Kuang 等提出的高孕激素状态下促排卵（PPOS）方案，通过外源性孕激素抑制早发 ，为POR 患者提供了新选择。地屈孕酮作为结构接近天然孕酮的口服孕激素，在PPOS 方案中应用日益广泛，但最佳剂量仍需探索。本研究回顾性分析不同剂量地屈孕酮在POR 患者 PPOS 方案中的临床效果，为优化用药策略提供依据。

PPOS 方案的核心机制是通过孕激素负反馈作用于下丘脑 KNDY 神经元，调节促性腺激素释放激素（GnRH）分泌，从而抑制LH 峰。地屈孕酮的化学 天然孕酮相似， 具有高选择性孕激素受体亲和力，口服生物利用度约 28% ，是 PPOS 方案中常用的外源 既往 研究认为，每日口服 30mg 以上地屈孕酮才能有效抑制排卵，但在POR 人群中，较低剂量是否足以维持高孕激素状态并改善结局，仍缺乏针对性数据。

一、资料与方法

（一）研究对象

纳入标准：符合博洛尼亚 POR 诊断标准，即满足以下 3 项中 2 项： ① 年龄 ⩾40 岁或存在卵巢储备功能减退危险因素；②前次IVF/ICSI 周期获卵数≤3 个； ③ 基础窦卵泡计数（AFC） <5～7 枚或抗苗勒管激素（AMH）＜0.5~1.1 ng/mL。所有患者均为首次PPOS 方案促排卵周期，转化日子宫内膜厚度 >7mm ，排除染色体异常、子宫解剖畸形及全身性疾病者。共纳入97 例患者，分为20 mg 组（17 周期）和 30mg 组（80 周期）。

（二）促排卵方案

20mg 组：月经第 2~3 天启动促性腺激素（Gn），剂量150~300 U/d，同时口服地屈孕酮10mg，每日2 次（20mg/d），至取卵前1 日。根据卵泡发育及雌激素水平调整Gn 用量，当≥2 个卵泡直径达18 mm 或 50%卵泡直径≥16 mm 时，予醋酸曲普瑞林 0.2mg 联合 HCG2000~5000U 扳机。

30mg 组：Gn 启动时间及剂量同 20mg 组，同时口服地屈孕酮10mg，每日 3 次（30mg/d），其余监测及扳机标准与20mg 组一致。

（三）冻融胚胎移植（FET）方案

两组均采用全胚冷冻策略，于取卵后第2 次月经周期准备内膜。排卵正常者采用自然周期，卵泡发育障碍者可采用人工周期（戊酸雌二醇或17B 雌 4-6mg/d 口 服）或诱导 周期（来曲唑联合尿促性素诱导排卵）。黄体支持方案为口服地屈孕酮 10mg 每日2 次 ，联合阴道内给予黄体酮缓释凝胶90mg/d 或黄体酮软胶囊 0.2g ，每日3 次，转化内膜3 天后移植2 枚卵裂期胚胎或转化5 天后移植1 枚冻融囊胚。

（四）观察指标

主要指标为FET 周期临床妊娠率及活产率。次要指标包括Gn 用量、Gn 使用天数、获卵数、MⅡ卵数、扳机日LH 水平及可用胚胎数。临床妊娠定义为超声观察到孕囊，包括一个或多个孕囊、宫内妊娠或异位妊娠及宫内外同时妊娠，活产定义为妊娠满 28 周及以上，胎儿娩出后具有心跳、呼吸。

（五）统计学方法

采用 SPSS 25.0 分析数据。计量资料以（x±s）或中位数（四分位数间距）表示，组间比较用 t 检验或Mann-Whitney U 检验；计数资料用率表示，组间比较用卡方检验。以 P⩽0.05 为差异有统计学意义。

二、结果

（一）基线资料比较

两组患者的女方年龄、BMI、不孕年限、AFC、基础 FSH 及 LH 水平均无显著差异（ (P>0.05) 。20 mg 组平均年龄 38.5±5.5 岁，30 mg 组 39.8±3.8 岁；AFC 分别为 4.0（2.0,5.0）个和 4.0（3.0,5.0）个，提示两组卵巢储备功能相当。地屈孕酮用药天数在 20 mg 组为 9.5（7.25,11.75）天，30 mg 组为 10.0（9.0,11.0）天，差异无统计学意义（ _(P>0.05) ）。

（二）促排卵指标比较

20 mg 组 Gn 用量为 1950.0（1406.25,2568.75）U，使用天数 8.5（6.25,10.75）天； 30mg 组 Gn 用量 1987.5（1500.0,2418.75）U，使用天数 9.0（8.0,10.0）天，组间无显著差异（ (P>0.05) 。获卵数方面，20 mg 组为 3.0（2.0,6.5）个，30 mg 组为 4.0（2.0,6.0）个；MⅡ 卵数分别为 2.5（2.0,6.25）个和 3.0（2.0,5.0）个，差异均无统计学意义 (P>0.05) ）。扳机日 LH 水平在 20 mg 组为 2.6（1.64,4.14）U/L，30 mg 组为 2.7（1.60,4.10）U/L，提示两种剂量均能有效抑制 LH 峰。可用胚胎数 20 mg 组为 2.5（1.0,5.75）个，30 mg 组为 3.0（2.0,5.0）个，组间无显著差异（ (P>0.05) ）。

（三）FET 周期临床结局

20mg 组 10 个周期进行FET，临床妊娠率 30.0% （3/10），活产率 10.0% （1/10），流产率 33.3% （1/3）；30 mg 组 50 个周期 FET，临床妊娠率 24.0% （12/50），活产率 12.0% （6/50），流产率 8.3% （1/12）。两组临床妊娠率、活产率及流产率差异均无统计学意义 (P>0.05). 。尽管 20mg 组流产率高于 30mg 组，但因样本量有限，需后续扩大样本验证。

（四）药物用量与成本分析

20mg 组地屈孕酮平均用药天数为 9.5 天，总剂量 190 mg； 30mg 组用药 10 天，总剂量 300mg 。20 mg组药物用量较 30 mg 组减少 36.7% ，按当前市场价格计算，单周期用药成本降低约 35% ，提示低剂量方案在保证疗效的同时可显著节约患者经济负担。

三、讨论

（一）PPOS 方案在 POR 患者中的有效性机制

POR 患者因卵巢储备功能下降，促排卵时内源性早发 LH 峰发生率显著升高，导致卵泡早排或黄素化，妊娠率降低。PPOS 方案通过外源性孕激素营造高孕激素状态，负反馈抑制下丘脑 KNDY 神经元，从而调节GnRH 分泌，控制LH 峰。本研究中，20mg 与30mg 地屈孕酮均能将扳机日LH 水平控制在相似范围，证实两种剂量均可有效维持高孕激素环境，与 Kuang 等提出的孕激素抑制 LH 峰机制一致。

（二）地屈孕酮剂量对临床结局的影响

本研究核心发现是20mg/d 地屈孕酮在获卵数、MⅡ 卵数、可用胚胎数等实验室指标及 FET 周期临床妊娠率、活产率上与30mg/d 无显著差异。这可能与地屈孕酮的药理特性相关：其与孕激素受体亲和力高，20 mg 剂量已能满足抑制 LH 峰的需求。值得注意的是，既往研究认为需 30mg/d 以上剂量才能抑制排卵，但本研究中POR 患者使用20 mg/d 即达到与30 mg/d 相似的抑制 LH 水平的效果，避免早发性排卵或卵泡过早黄素化。

（三）研究局限性与临床启示

本研究为单中心回顾性研究，样本量较小（20mg 组仅17 周期），且POR 患者整体妊娠率较低（20mg 组活产率 10.0% ，30mg 组 12.0%⋅ ），可能影响结果效能。此外，未分析胚胎质量评分及内膜容受性相关分子标志物（如HOXA10、LIF），需后续研究补充。临床实践中，20mg/d 地屈孕酮可作为 POR 患者PPOS 方案的基础剂量，在保证妊娠结局的同时降低经济负担，但对于年龄 >40 岁或 AMH _<0.5 ng/mL 的极重度 POR 患者，可考虑个体化上调剂量至 30mg/d，并加强卵泡发育监测。

（四）与同类研究的一致性

倪冬冬等的前瞻性研究同样证实，20mg/d 与30mg/d 地屈孕酮在POR 患者 PPOS 方案中的临床结局相似，本研究结果与其结论一致。此外，两组Gn 用量、获卵数等促排卵指标无差异，提示20mg 剂量不会影响卵泡募集与发育，进一步支持低剂量方案的可行性。研究中PPOS 方案采用全胚冷冻策略，避免了鲜胚移植时高孕激素对内膜容受性的潜在影响，与欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）关于 POR 患者推荐的治疗策略相符。

四、结论

对于卵巢低反应患者，PPOS 方案中使用 20mg/d 地屈孕酮可获得与 30mg/d 相似的临床结局，且能减少药物用量及成本，具有较高的临床应用价值。未来需扩大样本量、开展多中心研究，并探索地屈孕酮对内膜容受性的分子机制影响，以进一步优化 POR 患者的促排卵方案。

参考文献：

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