药品生产过程质量控制关键环节分析与改进

引言：医药行业监管标准的日益严格与公众用药安全意识的提升，药品生产质量控制已成为企业生存与发展的生命线。在实际生产中，原料波动、工艺偏差、环境失控及人为失误等问题仍时有发生，导致批次不合格、召回事件甚至安全风险，深入剖析关键环节的风险点并构建闭环改进机制，对提升药品质量保障能力具有重要意义[1]。

一、药品生产质量控制的关键环节现状分析

（一）原料与辅料的质量把控

原料药与药用辅料是药品的根基，其质量缺陷会直接传递至终产品。当前行业痛点集中于：（1）供应商管理薄弱： 审计流于形式，缺乏对关键供应商生产与质控体系的深度评估和持续监督。（2）入厂检验缺陷： 检测项目未能基于风险充分覆盖（如未对特定辅料进行微生物内毒素检测），或检验方法灵敏度不足。（3）储存与养护失当： 对温湿度敏感物料（如生物制品原料、易潮解辅料）监控缺失或偏差处理不及时。仓储虫鼠害防控、先进先出管理执行不到位，部分中药企业在生产片剂时，因入库淀粉水分检测疏忽且仓库除湿系统故障未及时处理，导致淀粉受潮结块。后续压片过程中物料流动性差，造成片剂硬度差异显著（ RSD>10% ），最终影响药物溶出度（F2 因子不匹配），整批产品报废[2]。

（二）生产工艺的稳定性控制

工艺参数是产品质量的“编程代码”，其微小波动可能导致显著质量偏离。关键挑战在于：（1）参数敏感性与控制： 如无菌注射剂灭菌环节，温度若偏离设定值 2℃（如 118℃而非 121 C ），可能直接导致热敏性有效成分降解 10% 以上；固体制剂总混时间不足，将引发含量均匀性（如 AV值超标）或溶出度不合格。（2）设备状态风险： 设备老化（如制粒刀头磨损）、关键仪表（压力、温度传感器）未按期校准或维护不当，均会显著放大工艺波动风险。设备清洁验证残留限度设定不科学或清洁程序执行不力，则带来交叉污染的重大隐患。

（三）生产环境的洁净度管理

尤其对无菌及非最终灭菌产品，环境洁净度是防止污染 / 交叉污染的物理防线。主要风险点包括：（1）洁净设施维护不足： 高效空气过滤器（HEPA）泄漏、压差梯度失效、空调净化系统（HVAC）性能下降未及时处理。（2）动态监控盲区： 仅依赖静态检测，忽视生产操作期间关键点位（如灌装线、敞口容器上方）悬浮粒子与微生物的动态监控。（3）人员污染控制疏漏： 更衣程序不规范（如手部消毒不彻底）、洁净区行为不当（如快速移动、交谈）是微生物污染的主要人为因素。相关生物制品公司无菌灌装车间，因B 级区高效过滤器密封条老化出现微小裂缝未被检出，连续三批产品无菌检查阳性率异常升高（ >0.1% ），造成重大经济损失并触发监管检查 [3]。

（四）人员操作与培训体系

人员是 GMP 的最终执行者，其操作规范性与质量意识直接决定体系有效性：（1）操作失误高发： 行业数据表明，近 30% 的生产批次偏差可追溯至人为失误，如称量计算错误、投料顺序颠倒、设备操作参数设置错误、清场不彻底（遗留上批产品标签或物料）。（2）培训体系滞后： 培训内容未能及时更新以匹配新版 GMP、药典或国际法规（如 ICH Q 系列）要求；培训形式单一，缺乏实操考核与效果评估（如培养基灌装试验模拟操作），导致员工风险意识与应急处置能力不足[4]。

二、质量控制体系的改进策略

（一）构建原料管理平台

传统原料管理常陷于被动检验，亟需向主动管控转型：（1）供应商动态分级管理：建立基于风险的供应商评估模型（如：质量缺陷率、审计不符合项、供货及时性），划分 A/B/C 三级。对 A 级关键供应商实施年度深度现场审计（覆盖原材料溯源、生产工艺变更、数据可靠性审查）；对 C级供应商启动淘汰机制（如连续两年评分 <80 分则暂停合作）。引入第三方审计平台共享黑名单信息，防范供应链欺诈风险。（2）智能化进厂质量控制：部署近红外光谱（NIR）快速鉴别系统，30 秒内完成原料真伪鉴别及水分含量检测；应用拉曼光谱结合化学计量学模型，实现辅料晶型结构的无损筛查。建立原辅料电子档案库，关联供应商批检验报告与入厂检测数据，自动触发差异警报（如含量偏差 >0.5% ）。（3）数字化仓储环境监控：在阴凉库（ ⩽20% ）、冷藏库（ 2-8% ）部署物联网温湿度传感器，数据实时上传至云平台。开发预警算法（如：温度连续 30 分钟超限触发 SMS报警），联动自动调控系统（如制冷机组启动）。对易潮解物料（如硬脂酸镁）采用防潮包装内置RFID 标签，扫描即可读取全程温湿度履历。

（二）推行工艺参数智能化监测验证

突破传统离线抽检的滞后性，构建实时质量管控体系：（1）PAT 技术深度应用：在发酵罐安装生物传感器实时监测菌体密度与代谢产物；在压片工序集成声发射传感器捕捉异常振动信号（提示冲头磨损）；对冻干工艺采用调谐二极管激光吸收光谱（TDLAS）在线监测水分升华速率。建立多源数据融合分析平台，当关键工艺参数（CPP）偏离设定值（如混合扭矩上升 15% ）时，自动触发分级预警（黄色预警提示操作员干预，红色预警停机）。（2）工艺稳健性持续验证：采用混合式工艺验证策略——首次验证采用三批次放大生产，运用蒙特卡洛模拟评估参数边界；持续工艺确认（CPV）阶段，每月抽取 10% 批次数据进行多元统计分析（如 PLS 回归），识别潜在漂移趋势。针对设备老化风险（如包衣锅雾化效率下降），建立预测性维护模型（振动频率 >5mm/s 时提示轴承更换）。某生物药企在纯化层析柱安装 UV-VIS 在线检测器，结合 AI 算法动态调整洗脱梯度，目标蛋白回收率提高至 95%±2% （传统工艺为 90%±5% ）。

（三）完善洁净区数字化管理体系

将环境监控从被动检测升级为主动防御：（1）智能环境监测网络：在A/B 级洁净区部署激光粒子计数器（ 0.5μm 与 5.0μm 双通道监测），采样点密度提升至每 50 ㎡ 1 个点位；采用可灭菌机器人自动采集接触碟与沉降菌样品（规避人员干扰）。建立环境数据驾驶舱，通过热力图实时展示粒子分布（红色区域>ISO 5 级标准时自动关闭FFU 风机）。对高效过滤器完整性实施在线检漏（PAO 气溶胶扫描），漏点定位精度达 1cm², 。（2）人因污染智慧防控：开发 VR 更衣训练系统，通过动作捕捉技术识别违规操作（如未戴第二层手套即触碰门把手），考核通过率纳入岗位授权。在气锁间安装 AI 视觉系统，实时监控手部消毒时间（ <30 秒报警）与更衣合规性（如口罩未完全遮盖鼻腔）。对洁净区人员轨迹进行 UWB 定位分析，自动标记高频接触表面（如每小时消毒一次）。

（四）强化人员能力矩阵建设

将人力资源转化为质量核心资产：（1）三维能力评估体系：构建岗位能力矩阵图（横轴：GMP 法规/ 设备操作/ 偏差处理；纵轴：初级/ 中级/专家级），每季度实施 360 度评估（自评 + 主管考评 + 跨部门互评）。对关键岗位（如无菌操作员）实施“理论笔试（ 30% ） + 模拟操作（ 50% ） + 应急演练（ 20% ）”考核，未达85 分者暂停授权。建立个人培训电子护照，自动推送定制课程（如近期出现压片差异则触发“冲模维护”微课）。（2）质量文化生态构建：推行“质量积分银行”制度——报告微小偏差积2 分（如记录涂改未签注）、提出改进方案积 5 分（经采纳额外奖 10 分）、通过国际认证考试积 20 分。积分可兑换培训资源或职称晋升资格。每月公示“质量之星”案例（如操作员王某发现培养基灌装规程漏洞），开展“质量沙盘推演”活动（模拟数据完整性危机处置），某企业实施积分制首年，员工主动报告偏差数量增长 3 倍，改进提案采纳率从 15% 提升至 63% ，人为失误导致批次报废率下降至 0.2% 。

结语：

制药企业的质量管理需要多方面的协调配合，在此基础上通过对原材料、过程、环境和人员等四个关键环节进行研究，利用数字技术对传统的管理进行赋能，用预防思想代替事后补救，建立起一张涵盖整个过程的质量风险防控网，结合工业 4.0 和人工智能等技术，推动制药企业质量管理向智能化和预测性方向发展，为公共卫生安全提供更加可靠的保障。

参考文献：

[1] 黄滔 , 罗嵚 , 曾华哲 , 陈海彤 . 无菌药品生产过程中的质量风险管理 [J]. 现代药物与临床 , 2025, 40 (03): 776-779.

[2] 刘振香 ; 郑一美. 药品质量管理技术 GMP 教程 [M]. 化学工业出版社 : 202404. 233.

[3] 董汶桥 . 过程管控为核心的制药工程质量控制途径 [J]. 中国市场 ,2020, (33): 90-91.

[4] 闵春艳 . 基于液相色谱 - 质谱联用技术的药品生产过程质量控制[D]. 苏州大学 , 2019.