宫颈病变中HPV与宿主基因整合的作用研究进展

摘要：人乳头瘤病毒（HPV）感染是宫颈病变的主要原因之一，也是目前关于宫颈良恶性病变诊治及预防等研究的重点方向。在HPV相关性癌变中，多伴随HPV E2基因缺陷，致使细胞生长不受限制，最终引起癌变。因此，现代医学认为HPV基因证实是发生宫颈癌的关键事件。本文也以此为方向，对宫颈癌病变的HPV与宿主基因整合作用研究成果进行总结，并综述如下。

关键词：宫颈病变；HPV；宿主基因；疾病筛查

宫颈癌是女性常见恶性肿瘤，具有高发率、高死亡率，虽然近年来免疫疫苗的出现发挥一定防控作用，但患病率仍然处在恶性肿瘤的较前位置[1]。关于宫颈病变的致病因素，人乳头瘤病毒（HPV）持续感染作为主要危险因素存在，对宫颈癌的发生及发展均具有推动作用[2]。因此，HPV抗体检测成为宫颈癌筛查的常用手段，相关细胞学与HPV筛查的普及应用下，极大提高了疾病早期确诊率。在疾病诊断与病情进展预测等方面，HPV抗体、高危HPV整合感染状态等发挥着重要作用。而本文从HPV与宫颈病变关系、HPV与宿主基因整合等方向总结了近些年研究资料，进一步掌握HPV在疾病判断中的作用，为临床实践提供指导。

1 宫颈病变类型

宫颈良性病变以宫颈炎为主，尤其慢性宫颈炎常见，是因细菌或病毒感染等引起的生殖系统炎症反应性疾病。宫颈炎性病变包括非特殊性与特殊性两种类型，非特异性主要为急慢性宫颈炎，而特殊性感染如淋病、梅毒等病情比较严重，且具有传染性特征。华超杰[3]等研究中分析了HPV感染对慢性宫颈炎的影响，发现高危HPV感染会加重宫颈炎患者体内炎症反应程度，同时影响预后。良性病变向恶性病变过渡中，存在一种癌前病变，而高危HPV感染所致的癌前病变多见。宫颈癌前病变是指宫颈上皮细胞的不典型增生，有癌变倾向，不属于癌症范围。癌前病变包括宫颈高级别病变与低级别病变，前者癌变风险较高，需尽早实施手术治疗。吴银芳[4]等从疾病筛查方向分析了宫颈癌前病变，证实高危型HPV与液基层细胞学检测能够为宫颈癌前病变筛查提供可靠依据，也提示着高危HPV感染对癌前病变的重要影响。宫颈癌是宫颈恶性病变类型，可从良性病变发展而来，有较高死亡率，早期识别与手术治疗是改善预后的关键[5]。对于癌变后的判断，发病初期接触后出现出血情况，中期会出现不规则出血；多数患者存在阴道排液情况，液体呈现白色或伴随血性；随着疾病的发展患者可能会出现尿频、便秘、下肢肿痛等情况。胡丁月[6]的研究中观察了不同年龄宫颈癌患者的临床特征，其中年轻患者以鳞状细胞癌为主。

2 HPV与宫颈病变的关系

HPV感染与多种宫颈病变相关，高危型HPV感染是促进宫颈癌发生与进展的重要因素。HPV具有细胞永生化能力与高度种属特异性等特征，病毒DNA能够长期存在细胞内，且呈隐性状态，皮肤及黏膜的柱状上皮及鳞状上皮属于HPV侵犯最为敏感部位，这也是HPV对宫颈癌的发生及发展具有推动作用的主要原因。李燕[7]等研究发现，HPV感染与辅助性T细胞及缺氧诱导因子-1α水平相关，而两项因子表达水平将影响HPV感染程度。目前被发现的HPV达到数百种，其中的数十种有引起宫颈癌或其他恶性肿瘤的可能性，多数宫颈癌患者中均能够检测出高危型HPV16与18亚型，且HPV16亚型诱发癌变的风险最大[8]。高静[9]等研究中，分析了不同年龄患者HPV感染与宫颈病变的风险关系，研究结果显示不同级别宫颈病变HPV载量随年龄增长而下降，不同年龄患者HPV感染与宫颈病变风险密切相关，在治疗过程中，HPV感染的存在可影响术后复发情况。

3 宫颈病变中HPV与宿主基因整合的作用

3.1在病情进展中的作用

在宫颈病变中，宫颈癌为恶变类型，对于该病的临床筛查备受关注[10]。而掌握宫颈癌的发生原因、病理基础、感染机制等，是疾病预防、诊治的重要参考。如袁书凝等研究中发现，HPV基因整合与宫颈病变存在相关性[11]。在该研究中总结了HPV结构以及整合机制，HPV病毒属双链DNA结构，E6蛋白与E7蛋白参与肿瘤调控，作用为抑制p53与pRb功能，从而抑制细胞凋亡，形成细胞周期失控效应。关于HPV整合后致癌机制，HPV E1与E2蛋白缺失、结合部位甲基化所引起的破坏作用，会影响局部基因稳定性，促进机体发生癌变。病毒-宿主转录体结构比较稳定，HPV整合形成病毒-细胞超级增强子，开启高水平的原癌基因表达，且病毒整合后会破坏及改变细胞内基因表达，也有启动癌症作用。HPV以随机方式整合到宿主DNA序列，并激活DNA损伤机制，促使原癌基因E6/E7高水平表达。目前对于HPV基因整合说法较多，但对于癌变不同阶段的影响还缺乏充足证据支持。以氧化应激理论为例，宫颈病变发生、进展中，氧化应激作用下促使病毒整合与病毒原癌基因失调，因此，可能会促进癌变进展。沈从乐[12]等从宫颈癌变预后方向进行分析，发现HPV整合靶基因会影响到宫颈癌患者的预后。游离型HPV基因组呈独立完整的封闭环状双链DNA状态，作为病毒复制的模板。整合型HPV DNA于E1与E2基因内断裂转变为线性DNA双链，其中部分DNA序列丢失，尤其E2基因编码区多见。E2基因序列断裂后，抑制E6与E7表达作用受到影响，会逆转肿瘤抑制基因功能，从而促进宫颈病变的恶性发展。

3.2在疾病筛查中的作用

王嫱[13]等研究中，将HPV拓展基因分型检测用于宫颈癌疾病中，发现测定HPV基因型能够辅助预测持续性宫颈病变风险，从而采取前瞻性干预措施，预防宫颈癌变。例如，多重PCR技术能够测定HPV E2基因完整性，从而评估宫颈组织HPV DNA整合状态，帮助临床预测宫颈癌变过程，同时还可指导高危型HPV感染患者的防治。HPV DNA整合与整合后HPV E2基因断裂作为宫颈组织恶变重要标志，进行整个状态观察，便于尽早确定宫颈组织病变性质，预测恶变风险，促使临床做出最佳决策。郭瑞丽[14]等开展了关于HPV-16整合人宿主基因组辅助筛查宫颈病变的研究，最终证实HPV-16整合感染与宫颈病变程度相关，检测整合感染状态可提高宫颈癌筛查准确性。于皓[15]等研究中也发现了HPV整合基因检测技术有助于宫颈癌的早期诊断。以往临床常用HPV DNA检测、细胞学检测等方法进行宫颈癌筛查，但难以判断HPV病毒与宿主基因整合状态，很可能影响筛查结果可靠性。HPV病毒感染有一过性特征，人体被感染后数个月后会呈现自然消退变化，若宿主基因缺陷或突变，则病毒基因部分片段与此类宿主基因整合，导致细胞基因调控紊乱，影响病变进程。对于宫颈组织病变而言，高危型HPV整合参与到全过程，因此，可通过HPV DNA检测联合MPV整合状态监测提高宫颈癌筛查敏感性及特异性[16]。但目前对HPV基因整合相关筛查技术的推广应用还存在一定局限性，原因可能为，HPV基因整合形成新的基因组，某种情况下此种整合与HPV感染相关，但并非所有HPV感染均会出现基因整合，可能导致相关检测结果准确性不足。

结论：

通过对现有研究资料的查阅总结，针对宫颈病变筛查从原有HPV NDA检测与细胞学检测等，逐渐加强了对HPV病毒基因整合作用机制的关注。大量研究认可HPV基因整合状态测定在疾病筛查中的应用价值。但关于HPV基因整合作用机制、在癌变过程的影响还有待进一步探讨。

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（项目名称：高危型HPV整合精准筛查对宫颈癌早期筛查应用意义的研究）

项目类别： 2021年度广州市增城区科技创新资金计划项目（民生科技项目）

项目编号：2021ZCMS06