ARC 在高糖诱导的大鼠心肌细胞焦亡中的作用及其分子机制研究

引言

在全球范围内，糖尿病已成为严峻的公共卫生问题，其引发的一系列并发症严重威胁人类健康，尤其是心血管并发症，是导致糖尿病患者死亡的主要原因之一。糖尿病心肌病作为糖尿病常见且严重的并发症，以心肌结构紊乱和功能异常为主要特征，极大地降低了患者的生活质量，严重影响其预后。然而，目前关于 ARC 在高糖诱导的大鼠心肌细胞焦亡中的具体作用及分子机制尚不明确。深入开展相关研究，有助于进一步揭示糖尿病心肌病的发病机制，为临床防治糖尿病心血管并发症提供新的思路和理论依据。

一、细胞焦亡与糖尿病心肌病

（一）细胞焦亡的概念与特征

细胞焦亡是一种由炎症小体介导的程序性坏死过程，与细胞凋亡、坏死等细胞死亡方式有着明显区别，具有独特的形态学、生物化学和免疫学特征。在形态学层面，发生焦亡的细胞会出现显著肿胀，细胞膜最终破裂，释放出大量细胞内含物；从生物化学角度来看，细胞焦亡过程依赖于caspase - 1 或 caspase - 4/5/11 等蛋白酶的激活，这些蛋白酶能够特异性切割 Gasdermin 家族蛋白，产生具有膜打孔活性的片段，进而导致细胞膜穿孔，引发细胞内容物的释放；在免疫学方面，细胞焦亡所释放的炎性介质，如白细胞介素 - 1β（IL - 1β）、白细胞介素 - 18（IL - 18）等，会引发强烈的炎症反应，参与到包括感染性疾病、自身免疫性疾病以及心血管疾病等多种疾病的病理过程中。

（二）糖尿病心肌病与细胞焦亡的关系

在糖尿病状态下，机体长期处于高血糖环境，同时伴随氧化应激增强、炎症反应失调等多种病理生理改变，这些因素相互作用，共同诱导心肌细胞发生焦亡。心肌细胞焦亡会导致心肌细胞数量减少，破坏心肌细胞的正常结构和功能，进而引起心肌收缩和舒张功能障碍，促进糖尿病心肌病的发生与发展。大量研究表明，通过抑制心肌细胞焦亡，能够有效改善心肌功能，减轻糖尿病心肌病的病理损伤程度，这充分说明细胞焦亡在糖尿病心肌病的病理进程中起着至关重要的推动作用，是糖尿病心肌病发生发展的关键病理环节之一。

二、ARC 的生物学功能及在心肌细胞中的作用

（一）ARC 的结构与功能

ARC 是一种含有 caspase 募集结构域（CARD）的凋亡抑制蛋白，其独特的结构使其能够与多种蛋白相互作用，参与调控细胞凋亡、自噬、炎症等多种重要的生物学过程。ARC 的结构包含多个功能域，这些功能域赋予了它多样化的生物学功能。在细胞凋亡调控方面，ARC 能够通过与 caspase- 8 等凋亡相关蛋白酶结合，抑制其活性，从而阻断细胞凋亡信号通路，发挥抗凋亡作用。同时，ARC 还可以调节炎症反应，抑制炎症因子的转录和释放，在维持细胞内环境稳定、减轻炎症损伤方面发挥着重要作用。此外，ARC 在细胞自噬调控中也可能发挥一定作用，通过调节自噬相关蛋白的表达和活性，维持细胞内物质代谢的平衡。

（二）ARC 在心肌细胞中的表达与分布

在正常生理状态下，心肌细胞中存在一定水平的 ARC 表达，且其分布具有明显的特异性，主要定位于细胞质和细胞核。在心肌细胞的生长、发育以及正常生理功能维持过程中，ARC 发挥着不可或缺的调控作用。当心肌细胞受到缺血、缺氧、氧化应激等各种损伤因素刺激时，ARC 的表达水平会发生动态变化。这种表达变化可能是心肌细胞对损伤的一种重要应答机制，通过调节 ARC 的表达，心肌细胞试图维持自身的生存和功能稳定，抵御损伤因素的侵害。

（三）ARC 对心肌细胞生存与死亡的调控

ARC 在心肌细胞的生存与死亡调控中占据核心地位。在心肌细胞遭受损伤时，ARC 可通过抑制细胞凋亡途径，减少心肌细胞的死亡，从而对心肌功能起到保护作用。此外，ARC 还可能参与调控心肌细胞的自噬过程。适度的自噬有助于清除细胞内受损的细胞器和蛋白质，维持细胞内环境的稳态，促进细胞存活。然而，尽管 ARC 在心肌细胞凋亡和自噬调控方面的作用已得到一定研究，但在心肌细胞焦亡调控领域，尤其是在高糖环境这一特定病理条件下，ARC 是否参与以及如何参与心肌细胞焦亡的调控，目前仍不明确，亟待深入探究。

三、ARC 在高糖诱导的大鼠心肌细胞焦亡中的作用及机制研究

（一）研究方法与模型建立

为深入研究 ARC 在高糖诱导的大鼠心肌细胞焦亡中的作用及机制，本研究采用原代培养的大鼠心肌细胞作为研究对象。通过在培养基中添加高浓度葡萄糖，成功构建高糖诱导的心肌细胞损伤模型，模拟糖尿病状态下心肌细胞所处的高糖环境。运用先进的分子生物学技术，如 RNA 干扰技术实现 ARC 基因敲低，以及基因转染技术进行 ARC 过表达，从而改变 ARC在心肌细胞中的表达水平。综合运用细胞活力检测、流式细胞术、Westernblot 等多种实验方法，对心肌细胞焦亡相关指标，包括 Gasdermin 蛋白家族成员的表达与激活状态、炎症因子的释放水平等进行全面检测，以此深入探究 ARC 对高糖诱导的心肌细胞焦亡的影响。

（二）ARC 对高糖诱导的心肌细胞焦亡的影响

研究结果显示，在高糖环境下，上调 ARC 的表达能够显著抑制心肌细胞焦亡的发生。具体表现为细胞膜破裂现象明显减少，炎性介质的释放量显著降低，心肌细胞的存活率得到有效提高；反之，敲低 ARC 的表达则会加剧高糖诱导的心肌细胞焦亡，细胞膜破裂更加严重，炎性介质大量释放，心肌细胞存活率显著下降。这表明 ARC 在高糖诱导的心肌细胞焦亡过程中发挥着关键的抑制作用，其表达水平的改变能够直接影响心肌细胞焦亡的进程，提示 ARC 可能是调控高糖诱导心肌细胞焦亡的重要分子靶点。

（三）ARC 调控心肌细胞焦亡的潜在分子机制

进一步深入研究 ARC 调控心肌细胞焦亡的潜在分子机制发现，ARC 可能通过多种途径发挥作用。首先，ARC 可能抑制炎症小体的激活，减少caspase - 1 的活化。由于 caspase - 1 的活化是细胞焦亡启动的关键步骤，其能够切割 Gasdermin 蛋白，ARC 通过抑制 caspase - 1 的活化，进而阻断 Gasdermin 蛋白的切割，从源头上抑制细胞焦亡的发生。其次，ARC 还可能参与调控氧化应激和炎症反应相关信号通路。通过抑制 ROS 的产生和减少炎症因子的释放，ARC 能够减轻细胞损伤，间接抑制心肌细胞焦亡。

结束语

本研究系统地探讨了 ARC 在高糖诱导的大鼠心肌细胞焦亡中的作用及其分子机制。研究结果表明，ARC 对高糖诱导的心肌细胞焦亡具有显著的抑制作用，其潜在机制涉及对炎症小体激活、氧化应激和炎症反应等多个关键信号通路的调控。然而，尽管本研究取得了一定的成果，ARC 调控心肌细胞焦亡的具体分子机制仍存在许多未知领域，如 ARC 与其他调控蛋白之间的精确相互作用方式、ARC 调控炎症小体激活的详细分子事件等。未来，还需要开展更多深入、系统的研究，以全面阐明 ARC 在糖尿病心肌病发生发展过程中的作用机制，为开发更加有效的糖尿病心血管并发症治疗方法奠定坚实的基础。

参考文献

[1]张京, 郑宪鑫, 杨岚婷, 王建勋. ARC在高糖诱导的大鼠心肌细胞焦亡中的作用及其分子机制研究[J]. 青岛大学学报(医学版), 2022, 58(06): 832-837.

[2]张京. ARC在高糖诱导的大鼠心肌细胞焦亡中的作用及其分子机制研究[D]. 青岛大学, 2025.

[3]波塔·巴哈提. ARC在高糖诱导的大鼠心肌细胞焦亡中的作用及其分子机制研究[D]. 新疆医科大学, 2024.

作者简介:孙嘉阳(2004.12- )，女，汉族，黑龙江省鹤岗人第二临床医学院2022 级临床医学专业在读学生，研究方向：临床医学。

通讯作者简介：刘明明(1988.05- )，男，汉族，任教务处综合科科长，研究生，党员，研究方向：临床医学。

本文系 2025 年大学生科研立项项目《ARC在高糖诱导的大鼠心肌细胞焦亡中的作用及其分子研究机制》，项目编号2025040。