线粒体钙超载：TRPV1/CaMKII 信号通路在 NSCLC 生长转移中的关键作用

引言

肺癌是目前世界上最常见的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）在肺癌发病中占据主要位置[1]，患者 5 年生存率低于 20% ，其高转移率与强耐药性是导致其临床难治性的主要原因。当前靶向治疗面临耐药瓶颈，仍需探索新靶点。

1 TRPV1 介导 NSCLC 胞内 Ca2+内流

TRPV1 是一个重要的离子通道。其由大卫·朱利叶斯和阿登·帕塔普蒂安在分析我们接触辣椒时，辣椒素如何引起灼热感研究时发现了这个重要的离子通道。经过多年的科学研究发现，TRPV1 不仅与疼痛等感觉刺激相关，还与咳嗽、糖尿病、心血管疾病、炎症激精神疾病等多种疾病相关。

TRPV1 是瞬时受体电位（TRP）通道家族的一员。TRPV1 通道以同源四聚体的形式存在，结构类似于电压门控通道。它由 4 个相同亚基组成，每个亚基包括跨膜区域、胞内 N 端和胞内 C 端。TRPV1在人体内的表达非常广泛，不仅分布于周围神经系统的感觉神经元中，还在中枢神经系统以及心血管系统、肝脏等非神经元组织和细胞中也有表达。

2 CaMKII 传递信号至线粒体并诱导钙超载

2.1 CaMKII（钙调蛋白依赖性蛋白激酶II）

是一种多功能丝/苏氨酸激酶，由 12-14 个压机组装成菊花状复合体。CaMKII 的独特之处在于其有自主磷酸化活性，当细胞内 Ca2+浓度升高时， Ca2⋅ 与钙调蛋白（CaM）相结合，形成 Ca2+/CaM 钙调蛋白复合物，进而结合并激活 CaMKII 。激活 CaMKII 后，其 T287 位点发生自磷酸化，使得细胞内 Ca2+浓度下降，CaMKII 仍可维持 50%以上活性[2]。在 NSCLC 中，TRPPV1 介导的持续性 Ca2+ 内流导致 CaMKII 的异常活化导致p-CaMKII 与肿瘤分级、转移呈正相关[3]。

2.2 CaMKII 诱导线粒体钙超载的分子途径及意义

CaMKII 经过磷酸化变成p-CaMKII 后，其三维构象发生改变，可以将 Ca2+信号精准传递至线粒体内，驱动钙超载进程。CaMKII 诱导线粒体钙超载的核心机制与两条协同通路有密切关联。

CaMKII γ 亚型可以磷酸化 MICU1（线粒体钙摄取 1 蛋白）的 S26 位点，直接调控线粒体钙单向转运体（MCU）复合物，接触其对 MCU 通道的变构抑制作用，显著降低线粒体基质钙摄取的激活阈值[4]。同时，CaMKII 通过激活 CREB 转录通路，上调 MCU 及其关键辅助亚基 EMRE 的基因表达，扩增线粒体钙摄取通道容量，形成正反馈循环。

此外，活化的 CaMKII 可以强化内质网-线粒体接触的钙传递效率。p-CaMKII 可以磷酸化内质网IP3R 受体，增强三磷酸肌醇（IP3）介导的钙库释放；同步激活线粒体外模电压依赖性阴离子通道VDAC1，降低 ER-to-mitochondria 微域的钙扩散阻力，使 80%以上的 ER 释放钙直接进入线粒体[5]。

3 线粒体钙超载通过代谢、凋亡及转移通路促进 NSCLC 恶性表型线粒体可以通过激活氧化磷酸化和 ATP 爆发式合成进行代谢重编程。在激活氧化磷酸化过程钙离子直接结合并激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶（PDP），去磷酸化激活丙酮酸脱氢酶（PDH），加速丙酮酸转化为乙酰辅酶 A 进入三羧酸循环（TCA）；同时激活 TCA 关键酶，使 TCA 循环通量提升 2-3 倍。在 ATP 爆发式合成过程中，增强的 TCA 循环驱动电子传递链（ETC）超级化，通过 FoF-ATP 合酶大量生成 ATP，满足肿瘤细胞生物合成与快速增殖需求[6]。

此外，线粒体钙超载可以通过空间信号传导，经多机制助推 NSCLC 转移进程。钙超载激活Calpain-2，降解细胞粘附蛋白，破坏细胞间链接，同时切割 Talin/FAK 增强粘着斑周转，加速细胞迁移。线粒体钙超载由此构成 NSCLC 的代谢-生存-转移轴，靶向该轴的分子靶点为临床治疗和科研将提供重大意义。

4.结束语

本综述系统解释了 TRPV1/CaMKII 信号轴通过钙超载在 NSCLC 生长转移中的关键作用，揭示了钙稳态失衡在 NSCLC 演进中的核心地位。TRPV1 作为微环境感应器，在酸中毒、炎症因子及致癌通路协同下持续激活，引发病理性钙内流，导致胞内钙浓度异常升高。升高的胞质钙经 CaMKII 自磷酸化锁存效应，通过 MICU1 磷酸化与 MAMs 重塑双路径驱动线粒体钙超载；最终，钙超载通过“代谢-凋亡-转移”三位一体网络赋予 NSCLC 生存优势。

但当前研究扔存在三大关键挑战仍需跨学科攻关：意识未来可开发新型线粒体靶向钙探针，活体追踪钙震荡如何驱动转移定植，实现时空动态可视化；其次可以探索钙-CaMKII 轴对肿瘤相关巨噬细胞极化的调控，解析其能否增强免疫检查点疗效。

5. 参考文献

[1] 国家卫生健康委员会. 中国肺癌临床诊疗指南（2022 年版）[J/OL]. 中华医学会电子版， 2022[2025-09-08].

[2] 孙胜男， 吕菁君， 魏捷. 氧化型钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ—— 一个新型心脏氧化应激标志物[J]. 中华急诊医学杂志， 2015， 24（3）： 335-338.

[3] 任丹阳，刘昶煦，李玲妹，等.CaMK Ⅱ高表达通过 EMT 促进肺腺癌侵袭转移[J].中国肿瘤临床，2022，49（11）：548-553.

[4] 罗玉晓.线粒体钙单向转运体蛋白介导的钙紊乱在牙龈卟啉单胞菌诱导的内皮细胞线粒体功能障碍中的作用研究[D].中国医科大学，2022.DOI：10.27652/d.cnki.gzyku.2022.000561.

[5] Atakpa-Adaji P， Ivanova A. IP3R at ER-Mitochondrial Contact Sites： Beyond theIP3R-GRP75-VDAC1 Ca2⋅+ Funnel. Contact （Thousand Oaks）. 2023 Jun 22;6：25152564231181020. doi：10.1177/25152564231181020. PMID： 37426575; PMCID： PMC10328019.

[6] Corbet C， Feron O. Cancer cell metabolism and mitochondria： Nutrient plasticity for TCA cyclefueling. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2017 Aug;1868（1）：7-15. doi： 10.1016/j.bbcan.2017.01.002. Epub2017 Jan 18. PMID： 28110019.