淫羊藿次苷Ⅱ：靶向 TRPV1/CaMKII 通路抑制线粒体钙超载对抗 NSCLC 的新策略

引言

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中的主要亚型之一，其高发病率和死亡率严重威胁到人类的生命健康。有数据研究显示中国 NSCLC 在 2017 年的总经济成本为 250 亿美元[1]。淫羊藿次苷 II 凭借其多靶点调控特性及其潜在的抗肿瘤活性，逐渐成为肿瘤药物研发的新兴热点。本综述将聚焦于靶向调控 TRPV1/CaMKII 信号通路，抑制线粒体钙超载，从而抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭转移。这一机制为开发天然产物的 NSCLC 治疗新药提供了极具前景的理论依据。

1 ICS II 的药理特性与抗肿瘤潜力

1.1 ICS II 的化学特性及药理作用

淫羊藿次苷Ⅱ是黄酮醇苷类化合物，主要从中药淫羊藿中分离纯化。基础研究证实，ICS II 具有多系统保护作用。在心血管保护方面其可以改善内皮功能，提高 eNOS 活性，并降低 LOX-1 表达，抑制脉粥样硬化斑块形成。最为关键点是其抗炎与抗氧化作用，其能够抑制 NF- κ B/NLRP3 炎症小体活化，提升 SOD、GSH-Px 等内源性抗氧化酶活性，为其抗肿瘤特性奠定了多靶点调节的分子基础。

1.2 ICS II 的广谱抗肿瘤活性：从细胞模型到动物实验

ICS II 展现出显著的广谱抗肿瘤潜力，其作用在多种人类恶性肿瘤细胞系和动物移植瘤模型中得以得到系统验证。使用 5-20μM 处理肺癌、肝癌及前列腺癌细胞 48h 小时，发现其可以通过阻滞 G0/G1或 G2/M 周期来抑制肿瘤细胞增殖，并且 48 小时抑制率可达 40-70%[2]， 。此外，有文献研究支持，ICSII 还可以诱导细胞凋亡。ICS 可以通过提高 Bax/Bcl-2 比值[3]来促进细胞色素 c 释放，进而导致Caspase-9/3 级联活化，使得线粒体凋亡通路得以激活。在 NSCLC 异种移植模型中，使用 ISC 进行骨干预，发现肿瘤体积抑制率大于 50% 且无显著肝肾毒性[4]。

1.3 机制探索，钙信号与线粒体功能的潜在枢纽作用

现有证据强烈提示其作用于钙稳态重塑及线粒体功能调控密切相关。在卵巢癌SKOV3 细胞中[5]，ICSII 处理引发胞浆 Ca2+浓度瞬时升高，伴随内质网钙库耗竭，SERA 活性降低，激活 Calpain、CaMKII活性。最新研究发现ICS II 可以调控 TRPV1 钙通道表达[6]，而 TRPV1 激活使得 CaMKII 导致线粒体钙超载，进而导致 mPTP 开放，使得凋亡级联启动。

2 ICS II 靶向 TRPV1/1CaMKII 通路

2.1 ICS II 激活 TRPV1 通道调节钙稳态

TRPV1 作为非选择性阳离子通道，其激活需要依赖胞外配体结合或物理刺激。钙信号动态验证中，通过钙成像发现，10 μM 处理 A549 细胞后，胞质 Ca2+荧光强度升高 50%[7] ，且该效应可被 TRPV1拮抗剂完全阻断[8]。在病理条件下，ICS II 对 TRPV1 的激活具有细胞状态特异性，在酸性 TME 中，ICS II 与 TRPV1 的亲和力提高三倍，会持续促进 Ca2+内流；正常生理 pH 下，ICS 表现为弱激动剂，

仅引发瞬时钙震荡，避免钙超载损伤。

2.2 TRPV1 激活促进 CaMKII 活化

ICS II 激活 TRPV1，促进钙离子内流， Ca2+ 与钙调蛋白（CaM）结合形成 CaMKII，CaMKII 自磷酸化后 CaMKII 构象锁定为活性态。研究显示，ICS II 处理 NSCLC 细胞后，p-CaMKII（Thr286）水平在 15 分钟内达到峰值，升幅达 60% 。钙螯合剂（BAPTA-AM）预处理可以完全消除 ICS II 的促磷酸化效应，证实上游 Ca2+信号的必要性。

3. 结束语

ICS II 作为天然黄酮类化合物，其核心优势在于天然来源的安全性、多靶点干预能力以及比传统化疗药物更低的细胞毒性。然而，期临床应用仍面临着生物利用度低、大规模临床研究验证疗效尚未开展等问题与挑战。因此，未来需要进行结构修饰优化成药性，增强水溶性及抗肿瘤活性。开发联合疗法，探索化疗、免疫检查点抑制剂或靶向药的协同效应，提升抗肿瘤效率。

4. 参考文献

[1] Wang， L.， Chen， J.， Lin， L. et al. Cost-effectiveness analysis of penpulimab plus carboplatin-paclitaxel as first-line treatment for metastatic squamous non-small-cell lung cancer in China. Health Econ Rev 15， 60 （2025）. https：//doi.org/10.1186/s13561-025-00656-1

[2] 许晓蒙，孙发鑫，冯莹莹，等.淫羊藿苷脱糖产物制备及体外抗肿瘤活性[J].烟台大学学报：自然科 学与工程版， 2021.DOI：10.13951/j.cnki.37-1213/n.200608.

[3] 孙铭，兰冰雪，谭琪琪，等.淫羊藿次苷Ⅱ对人胃癌细胞 MKN-45 和 MKN-74 增殖，侵袭，迁移的影响及机制[J].贵州医科大学学报， 2024， 49（12）：1729-1738.

[4] 徐飞，唐照，秦静静，等.淫羊藿次苷Ⅱ通过下调 MDSC 比例抑制小鼠肺癌生长的研究[J].中华中医药学刊， 2021（010）：039.

[5] 辛佳纯.IcarisideⅡ对卵巢癌 SKOV3 细胞的作用及其机制研究[D].兰州大学，2022.

[6] Nakazawa Y， Nishizawa F， Kawata S， Sugiyama Y， Nagai N， Yamamoto N， Funakoshi-Tago M. TRPV1 attenuates epithelial-mesenchymal transition via calpain-protein tyrosine phosphatase pathway in lens epithelial cells. Exp Eye Res. 2025 May 24;258：110435. doi： 10.1016/j.exer.2025.110435. Epub ahead of print. PMID： 40419208.

[7] 韩鹤友课题组. 近红外 II 区光热开关调控细胞内钙瀑布策略 iScience （2020）.

DOI：10.1016/j.isci.2020.101234

[8] 胡东霞，康复医学与理疗学.淫羊藿次苷Ⅱ通过调节 miR-7-5p/BTG2 轴和激活 PI3K/Akt 信号通路减轻缺氧诱导心肌细胞损伤[D].