制剂工艺对口服缓控释制剂药效的影响研究

引言

作为现代药剂学中一个关键的发展趋向，口服缓控释制剂能够借助对药物释放速率加以控制，让药效的持续时长得以延长，使服药的次数有所减少，从而增强患者在用药方面的依从性。而其药效的稳定展现在很大程度上取决于制剂工艺的精确把控，从辅料的挑选、制粒的工艺，直至包衣的技术，无论哪一个环节出现参数上的偏差，都有可能造成药物释放不均衡的状况，进而对血药浓度的稳定性以及临床的治疗效果产生影响。目前，一部分口服缓控释制剂存在一些问题，这些问题大多和工艺设计缺乏合理性、参数控制不够严格存在关联。因此，本论文展开关于制剂工艺对口服缓控释制剂药效所产生影响的研究，以便为优化工艺设计、确保制剂药效提供具备可操作性的方案。

一、口服缓控释制剂工艺与药效关联的现状及问题

（一）处方工艺设计与药效需求适配性不足

有一些口服缓控释制剂在进行处方工艺设计时，没有充分地将药物的物理化学特性以及药效方面的要求结合起来。例如，对于在水中溶解性较差的药物，依然运用常规的骨架型制备工艺，这就造成药物释放的速度特别慢，血液中药物的浓度很难达到能够有效治疗疾病的水平；对于需要迅速发挥药效并且在起效之后还能维持药效的药物，没有设计成“速释-缓释”的双层结构，难以同时满足起效的速度以及长时间维持药效的需求。处方工艺和药效目标之间的适配程度不够，直接对制剂在临床上的治疗效果产生了影响。

（二）制备工艺参数控制不精准

在制备流程中，如制粒时的温度、搅拌的速度、包衣的厚度等关键的工艺参数，若把控得不够精确，就容易让制剂的质量产生波动情况。例如，若制粒时温度过高，就会对缓控释辅料的结构造成破坏，使得药物的释放速度变快；而若包衣的厚度不均匀，就会使得一部分制剂释放药物的速度过快，一部分释放过慢，在同一批制剂中出现药效方面的差异，从而难以确保临床用药在效果上的一致性以及稳定性。

（三）辅料选择与工艺匹配度低

口服缓控释制剂释放速率的调控，辅料是关键因素。然而，有些研究在选择辅料时，没有考虑到与制备工艺的适配性。比如，选用具有高黏度特性的羟丙甲纤维素当作骨架材料，却运用常规的干法制粒工艺，这就使得物料的流动性变得很差，颗粒的均匀程度也很低，这种情况影响了药物在制剂中的均匀分布状况，进一步导致释放速率不均匀，最终对药效的稳定发挥产生了影响。

（四）体内外药效相关性评价体系不完善

在当下对口服缓控释制剂药效开展评价工作时，大多依靠体外释放度实验来进行，然而却缺少成熟完备的体内外相关性的分析。体外进行的实验难以全方位地模拟药物于体内的吸收以及分布流程，有一部分制剂在体外的释放情况是符合相关标准的，可是在体内血药浓度却有着较大幅度的波动，药效也并不理想。与此同时，体内药效评价所采用的指标较为单一，大多是以血药浓度的峰值以及达峰时间当作核心内容，却忽略了对药效持续的时长、副作用出现概率的综合性评估，因而很难全面地呈现出工艺对药效所产生的实际影响。

二、影响口服缓控释制剂药效的关键制剂工艺环节解析

（一）处方设计环节对药效的影响

在处方设计的过程中，药物和辅料之间的配比情况，以及辅料种类的挑选，会直接对制剂的释放特性产生决定性的作用。例如，若加大骨架型制剂中缓释辅料所占的比重，就可以使药防止药物在胃部当中被破坏，从而保证药物能够在肠道内实现释放并且被人体吸收，最终提高生物利用度。若处方设计不够合理，如药物和辅料的比例出现了失衡的状况，就会造成药物释放的速率过快或者过慢，从而导致无法达成预期的药效目标。

（二）制粒工艺环节对药效的影响

制剂过程中的制粒工艺，会对药物于制剂中的均匀分布状况以及颗粒的溶出特性产生影响。在湿法制粒操作时，如果黏合剂的使用量过多，就会造成制成的颗粒质地过硬，进而使得药物的释放速度变得缓慢；相反，若黏合剂的使用量过少，那么颗粒就容易变得松散，药物的释放速度也会加快。而在干法制粒时，若压片的压力过大，可能会破坏缓控释辅料的结构，从而让药物提前释放出来；若压片压力过小，颗粒的密度就会比较低，药物的释放速度也会不稳定。此外，倘若颗粒的均匀程度较差，还会引发药物含量分布不均衡的问题，这就会致使一部分制剂的药效过强，而另一部分制剂的药效不足，最终对用药的安全情况和有效程度造成影响。

（三）包衣工艺环节对药效的影响

膜控型口服缓控释制剂的关键工艺乃是包衣工艺，药物释放由包衣材料的类别、厚度以及致孔剂的使用量直接进行调控。当包衣材料的渗透性能较低时，药物的释放速度会较为缓慢，药效的持续时长则比较长；相反，若包衣材料渗透性高，药物释放就会迅速，药效持续的时间也就较短。倘若包衣的厚度不够均匀，会使得局部的药物释放速度过快，进而造成血药浓度急剧上升，提升出现副作用的风险；若致孔剂的使用量过多，会让膜的孔隙率增大，促使药物释放的速度加快，从而无法达成长效作用的效果。这些情况均会对药效产生直接的影响。

（四）压片/成型工艺环节对药效的影响

如压力、转速等压片或者成型的工艺参数，会对制剂的硬度、密度以及孔隙率产生影响。若压片压力过大，制剂的密度便会较高、孔隙率则会较低，使得药物的溶出以及释放的速率有所减慢；而如果压力过小，制剂就容易出现崩解的情况，释放速率会加快。对于多层片或者缓释骨架片而言，压片过程中若出现层间分离的现象，就会造成药物提前释放，进而对缓控释效果造成破坏。成型工艺参数一旦出现波动，就会直接使制剂的物理结构发生改变，从而影响到药物的释放规律和药效，如图一所示。

图一：关键制剂工艺环节对口服缓控释制剂药效的影响关联图

三、基于药效优化的口服缓控释制剂工艺改（一）开展处方工艺的针对性设计

依据药物的物理化学特性以及药效方面的要求，来构思具有针对性的处方工艺。针对具有水溶性的药物，运用膜控型的包衣工艺，借助调节包衣材料和致孔剂的比例来把控药物的释放情况；对于具备脂溶性的药物，挑选亲水性的骨架材料，以提高药物的溶出速度。对于需要呈现“快速释放+缓慢释放”效果的药物，设计出双层片的结构，其中速释层能够迅速使药物达到有效的血药浓度，缓释层则可以维持药物的长效作用，以此保证处方工艺能够与药效目标实现精确的匹配。

（二）建立关键工艺参数的精准控制体系

辨认出对药效产生影响的关键工艺参数，如制粒时的温度、包衣的厚度、压片时的压力等情况，构建起精准的管控体系。运用在线的监测技术，对工艺参数的变化情况进行实时的监测，例如借助近红外光谱技术对制粒流程中颗粒的水分含量以及均匀程度予以监测，利用激光测厚仪来把控包衣的厚度。设定参数的波动区间，例如将包衣厚度的偏差管控在 ± 5%范围以内，保证工艺参数处于稳定状态，降低其对药效造成的影响。

（三）优化辅料选择与工艺的匹配性

基于制备工艺的特性来挑选与之适配的辅料，以此提高辅料和工艺之间的匹配程度。例如，当运用湿法制粒工艺时，挑选黏性处于合适范围的羟丙甲纤维素当作黏合剂，这样能够避免物料出现结块或者松散的状况；当采用热熔挤出工艺时，选择热稳定性优良的聚氧乙烯作为骨架材料，以此预防辅料在高温的环境下发生降解。并且借助预实验来证实辅料和工艺的兼容性，从而保证制剂的质量维持稳定，药效达到可控制的状态。

（四）构建完善的体内外药效相关性评价体系

将体外释放度实验与体内药效实验相互结合起来，搭建起体内外相关性的评价体系。对体外释放度的测定方法予以优化，对体内胃肠道的环境进行模拟，增强体外实验针对体内吸收情况的预测能力。开展关于体内药代动力学的研究工作，对血药浓度-时间曲线和体外释放曲线两者之间的相关性加以分析，构建起数学模型来对关联关系进行量化，依靠体外数据去预测体内药效，全方位地评估工艺给药效带来的影响如图二所示。

图二：基于药效优化的口服缓控释制剂工艺改进流程图

结束语

当前制剂工艺是否有效，关乎口服缓控释制剂的药效。本文通过对制剂工艺对口服缓控释制剂药效的影响展开研究，发现当前制剂工艺存在若干亟待解决的问题，针对这些问题，本文从处方设计、参数控制、辅料优化、评价体系构建这些方面谨慎地提出相应的改进策略。研究结果显示，经过精准控制的制剂工艺能够对口服缓控释制剂的药物释放速率进行有效的调控，从而保证药效的稳定与一致，进而大大提升临床用药的安全性。在未来，可以将新型技术的特性与特殊人群的生理特点相结合，对工艺设计进行更细致的规划，从而为口服缓控释制剂的精确研发以及个性化的药物使用，提供更为全面的技术支撑，进而推动药剂学领域实现创新性的发展。

参考文献：

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