药物假期模式下口服靶向药物治疗碘难治性甲状腺癌的疗效评价及不良事件管理

在分化型甲状腺癌（DTC）患者中，约 23% 会发生远处转移，其中 1/3 在病程或治疗中肿瘤细胞失分化、丧失摄碘能力，最终发展为碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）[1]。目前，RAIR-DTC诊疗成全球性热点，约占 DTC 的 30% ，表现为 131I 治疗后病灶不摄碘、疗效差，十年生存率不足 10% 。

随着多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在 RAIR-DTC 治疗中临床试验的推进，分子靶向治疗成研究热点，其主要靶向调控血管内皮生长因子受体、血小板源性生长因子受体。与传统化疗相比，TKIs非特异性毒性及血液系统毒性较低、安全性较好，但药物相关不良事件（AE）如高血压、手足反应综合征、蛋白尿等，严重影响患者生活质量，导致用药依从性下降。近期有学者提出药物假期措施[2]以减少 AE 发生，本研究回顾性分析两组长期随访的 RAIR-DTC 患者，探究药物假期模式下基于RECIST1.1、Tg 的疗效评估与 AE 的关系。

资料与方法

1.研究对象。

回顾性分析 2022 年 9 月至 2025 年 2 月就诊于桂林医科大学第一附属医院接受VEGFR-TKI 治疗的局部进展和（或）转移性 RAIR-DTC 患者 50 例：阿帕替尼（16 例 (32%) ）、多纳非尼（13 例 (26%) ）、仑伐替尼（10 例 (20%) ）、安罗替尼（12 例 24% ），其中女性 28 例 (56%) 、男性 22 例 (44%) ，年龄 62.5(56.0,66.5)岁，其中 1 例患者（多纳非尼治疗 28W）因活动性出血而终止治疗，其余患者均在观察周期内完成治疗。其中 22 人 44% 采用药物假期模式（连续服药至患者出现不耐受 AE 时，中断给药 7d，等AE 恢复后每服药 14d、中断 7d）口服靶向药物，其中女性 12 人 (54.55%) ，男性 10 人 45.45%) ；28人 (56%) 采用常规连续服用模式口服靶向药物，其中女性 16 人 (57.14%) ，男性 12 人 (42.86%) 。本研究经本院伦理委员会批准 (伦理批号：2023QTLL-23) 。所有入组患者签署知情同意书。

纳入标准：(1) 年龄≥18 岁，性别不限。(2) 乳头状、滤泡状、Hurthle 细胞及低分化癌局部晚期或转移性 DTC，有可测量病灶符合 RECIST 1.1 的要求。(3)入组前 14 个月内按 RECIST 1.1 评价出现疾病进展( PD) 。(4) 放射性碘难治（满足下述条件之一）：靶病灶在放射性碘治疗中完全丧失摄碘能力，患者 12 个月内接受单次放射性碘治疗（ ≥l00mCi ，至少有 1 次碘治疗后超过 12 个月出现 PD；累计接受放射性碘治疗剂量≥ 600mCi 。(5) 使用单一 VEGFR-TKI 药物进行治疗。排除标准：(1) 血清 Tg 抗体 (TgAb)> 115 IU/mL 。(2) 促甲状腺激素 (TSH)>0.1mU/L 。(3) DTC 外的其他甲状腺癌组织学亚型（如髓样癌、淋巴瘤或肉瘤）；(4) 6 个月内联合使用过其他 VEGFR-TKI 小分子药物治疗的患者；(5) 患有高血压，经降压药物治疗无法降至正常范围者（收缩压 >140mmHg 、舒张压 ），患有≥II 级的冠心病、心律失常（包括 QTc 间期延长男性 >450ms ，女性 >470ms ）及心功能不全；(6) 具有影响口服药物吸收的多种因素（如无法吞咽、恶心呕吐、慢性腹泻和肠梗阻等）；(7) 有活动性出血病灶患者；(8) 凝血功能异常者。

2.疗效评估标准及指标。收集患者基线期及治疗后 4、12、24、36、48 周 Tg、靶病灶大小数据。(1)靶病灶评估：按 RECIST 1.1 标准，每 12 周测量靶病灶最大径并取平均值，疗效分为完全缓解（CR，目标病灶完全消失）、部分缓解（PR，病灶最大径总和缩 ′|⋅≥30% ）、疾病稳定（SD，病灶变化介于 PR 与 PD 间）、疾病进展（PD，病灶最大径总和最小值≥20%或出现新病灶）；疾病控制率（DCR）Σ=Σ :(CR+PR+SD ）例数/总例数 ×100% 。

(2)Tg 反应监测。TSH 抑制治疗下，每 12 周用罗氏 COBASe801 全自动电化学发光分析仪及免疫电化学发光法检测 Tg、TgAb，Tg 检测范围 0.04～500ng/mL ，TgA ，Tg 超范围时稀释后测定。

3.不良事件与健康及心理状态评估。按常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0 版分级 AE，治疗中对症处理，严重时减量或停药；统计 AE 发生例数、等级及首次服药至因 AE 暂停/减量药物的时间。用欧洲生命质量学会五维度健康量表（EQ-5D-5L）的视觉模拟标尺（EQ-VAS）评估患者健康状态（0~100分，100 分为最佳健康，0 分为最差），汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评估心理状态，均于基线期及治疗后每 12 周进行。

4.统计学处理。采用 IBM SPSS 23.0 软件处理数据。计量资料采用均数±标准差 或中位数(四分位数间距)表示，计数资料采用频数及百分比[n(%)]表示。采用配对样本 t 检验，Mann Whitney U 检验分析组间差异， P<0.05 为差异或相关性有统计学意义。

结果

1.靶向药物疗效评价。

坚持完成48 周治疗的50 例患者，治疗后Tg 均有下降，但两组差异无统计学意义。根据 RECIST1.1标准，治疗后 24W：药物假期组 14 例（ 63.64% ）PR、8 例（ 36.36% ）SD，无 PD，DCR 100% ；连续服药组 10 例（ 35.71% ）PR、14 例（ 50% ）SD、4 例（ 14.29% ）PD，DCR 85.71% ，两组差异有统计学意义（t=-1.30， P=0.005 ）；治疗后 48W：药物假期组 10 例（ 45.45% ）PR、10 例（ 45.45% ）SD、2例（ 9.09% ）PD，DCR 90.91% ；连续服药组 6 例（ 21.43% ）PR、14 例（ 50% ）SD、8 例（ 28.57% ）PD，DCR 71.43% ，两组差异有统计学意义（t=-1.20， P=0.012 ）。

2.靶向药物 AE 情况分析。

所有患者均出现不同程度AE，常见AE包括手足综合征42例（ 27.27% ）、血压升高26例（ 16.88% ）、蛋白尿 12 例（ 7.79% ）、出血 4 例 (2.60%) ）、心脏毒性 2 例（ 1.30% ）、转氨酶升高 10 例（ 6.49% ）、头痛/头晕 8 例（ 5.19% ）、白细胞减少 6 例（ 3.90% ）、体质量下降 16 例（ 10.40% ）、腹泻 4 例（ (2.60% ）、乏力 24 例（ 15.58% ）。所有患者中，出现 2 种及以上 AE 共 154 例（ 86.52% ），3/4 级 AE 24 例（ 13.48% ）；AE 最早发生于连续服药组治疗后第 3 周，经对症治疗、减量或短暂停药后患者均继续治疗。药物假期组首次因 AE 暂停/减量药物时间为 83.00(66.00,95.00)天，连续服药组为 54.00(39.75,83.00)天，两组差异有统计学意义（ Z⁼-2.053 ， P=0.038 ）。

3.两组患者 EQ-VAS 评分及 HAMA 评分。

EQ-VAS 评分：基线期及治疗后 12、24、48 周两组差异无统计学意义，但 24 周起药物假期组评分高于连续服药组，36 周时差异有统计学意义（ 1=5.994 ， _P=0.015 ）。

HAMA 评分：治疗后两组均较基线升高，36、48 周时升高显著，且药物假期组评分显著低于连续服药组（ P<0.05; 。其中，药物假期组 4 例（ 18.19% ）在 36、48 周评分 14~20 分（确诊焦虑）；连续服药组 6 例（ 21.43% ）48 周评分 14~20 分，4 例（ 14.29% ）36 周出现明显焦虑，经心理干预后均完成治疗。

讨论

甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，近年其发病率不断增加[3]，其中 DTC 占比约 93% ，髓样型、间变性型分别占 4% 、 2%[4]_⨀ 。DTC 常规治疗包括术后放射性碘（RAI）消融残余甲状腺及 TSH抑制治疗，远处转移患者 5 年生存率 50% ，但 RAIR-DTC 患者仅 19%_o 。因传统化疗疗效有限，多靶点TKIs 在 RAIR-DTC 治疗中发挥重要作用，其副作用低于化疗，开启了靶向治疗时代，通过抑制细胞信号转导抑制肿瘤生长、促进凋亡。然而，靶向治疗中虽部分患者影像学或血清学改善，但其较高AE 发生率严重影响生活质量与心理状态。有研究表示[5]，焦虑、抑郁会降低患者认知功能，导致其过早减量、停药，错失最佳治疗时机。国内关于靶向药物对甲癌患者生活质量影响的研究较少，靶向治疗需每日服药，虽致死性 AE 少于化疗，但长期用药导致 AE 发生率高达 80% ，本研究观察到的常见靶向药物相关 AE 与既往研究一致。生命质量可以全面反映患者整体健康现状，其中 EQ VAS 提供了受访者对自己整体健康感知的定量描述。汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评估患者的焦虑情绪，分值越高代表患者的焦虑情绪越严重[6]，两者操作简单、认知要求低，几分钟即可完成评估。

本研究结果显示，药物假期组 24、48 周 DCR 均显著高于连续服药组，且首次因 AE 停药/减量时间更长，提示更长时间暴露于有效药物剂量可能带来更好疗效，与既往回顾性研究结果一致，使用计划性药物假期的患者，PFS 和 OS 明显长于不使用计划性药物假期的患者[7]。有调查显示，约 32% 的病人接受靶向治疗患者因毒性非计划停药，影响疗效甚至导致复发或进展，因此需关注治疗前后生命质量变化及 AE 对服药依从性的影响。本研究中，药物假期组 EQ-VAS 评分长期高于连续服药组，36周时差异显著，可能因该组 AE 更少、肿瘤控制更佳，提升患者健康自评；HAMA 评分则显著低于连续服药组，连续服药组出现 4 例 (28.14%) 明显焦虑症状患者，需心理干预才能完成治疗，提示中晚期AE 对患者心理影响显著，可能引发治疗信心下降、依从性降低，甚至极端情绪。同时，本研究也证实长时间治疗是影响 DTC 患者生活质量的独立因素，与 Pace Asciak Pia 等[8]研究结论一致。

综上，为综合评价进展期 RAIR-DTC 患者靶向治疗的风险获益比，对于准备接受靶向治疗的患者，可以探索更多服药模式，药物假期模式口服靶向药物在保证疗效、降低药物相关 AE 对患者生活质量、心理健康影响的同时，进一步达到药物效应的最大化。

参考文献

[1]温强,王任飞,黄蕤,等.碘难治性分化型甲状腺癌的诊治管理指南计划书(2023 版)[J].协和医学杂 志,2023,14(06):1197-1202.

[2]Hershman M J .New developments in management of metastatic thyroid cancer[J].Journal of Cancer Metastasis and Treatment,2022,8.

[3]Valerio L, Matrone A. Multikinase and highly selective kinase inhibitors in the neoadjuvant treatment of patients with thyroid cancer[J]. Exploration of Targeted Anti-tumor Therapy, 2025, 6: 1002291.

[4]Yu N R ,Zhang Q Z ,Zhang P , et al.Tumor differentiation-dependent conditional survival of patients with operable thyroid cancer[J].Frontiers in Endocrinology,2024,151446312-1446312.

[5]王智康, 王飞. 失眠患者的焦虑, 抑郁情绪及其与认知功能的相关性分析[J]. 临床医学研究与 实践, 2023, 8(5): 24-27.

[6]唐爱珠, 苏君, 秦丽丽. 抑郁障碍共病焦虑障碍临床症状调查及相关因素分析[J]. 心理月刊, 2020: 162.

[7]Matsuyama C et al, Japan Association of Endocrine Surgery 2020; 37(supple2): S248.

[8]Pace-Asciak P, Russell J O, Tufano R P. Improving quality of life in patients with differentiated thyroid cancer[J]. Frontiers in Oncology, 2023, 13: 1032581.

基金项目：2021 年度广西高校中青年教师科研基础能力提升项目(2021KY0488)；广西壮族自治区卫生健康委员会自筹经费科研项目(Z20200762)