五味子治疗NAFLD 的实验研究及其相关通路的研究进展

五味子是一种主产于黑龙江、吉林和辽宁等省的传统药材，含木脂素类、挥发油类、多糖、有机酸、萜类等成分，起到，具有补气益血、生津安神、保肝、抗肿瘤等功效，广泛治疗心血管疾病、肺病、恶性肿瘤等疾病，疗效确切[1-2]][4][5]5。随着人民生活水平的提升、饮食结构的改变，我国肝脏疾病数量化明显增多，尤其是非酒精性脂肪肝病（NAFLD），调查显示全球 NAFLD 发病率为 25.24% ， 我国成人 NAFLD 患病率为 29.81% 并不断上升，损害健康。研究指出，五味子可用作单味药和中药复方制剂治疗 NAFLD[3]。

1. NAFLD 的病因、特点及治疗

中医认为，NAFLD 发病的核心病因大体可归结为 NAFLD 脾失健运，肝失疏泄，脾病及肝，具有以下特性： ① 可逆性 ： 愈后良好 ， 但部分患者肝损伤严重，易发展成不可逆结果 [4]。② NAFLD 与代谢综合征有很强的相关性 [5]。③ NAFLD 是中西方社会的常见病之一，更是世界上发病率最高的肝病 [6]。中医治疗 NAFLD 以疏肝健脾、化痰祛湿、清热利湿、活血化瘀为主，涉及到的治疗原理较多，如靶向于代谢异常、脂毒性、代谢应激途径 [7] ；抗氧化、调控肠道菌群、改善线粒体功能、抑制细胞凋亡、抑制雷帕霉素靶点 （mTOR）[8]。

2. 探究五味子各成分及其复方制剂治疗 NAFLD 的药理作用

五味子化学成分较多，包括挥发油、多糖、木脂素类等，其中多糖、木质素类的保肝作用更明显，木脂素类中的五味子乙素联苯环辛烯类木脂素含量最高，相对分子质量为400.62，起到良好的抗氧化、抗炎等药理作用。研究发现，木脂素类中的五味子乙素中、高剂量组均可发挥理想的降脂、降酶作用，且对肝脏无损伤 [9]。木脂素类中的五味子甲素是最具有药理活性的重要单体，可保肝、抗肿瘤、保护神经细胞等，研究表明该成分可通过影响肝脏脂质代谢、氧化应激等作用，有效保护高脂肪、高胆固醇饮食所致的 NAFLD[10]。多糖可调节血脂、降低 IR 指数，改善 NAFLD。此外，近年来含五味子治疗 NAFLD 复方制剂也逐渐增多，如①五味子枸杞子大枣复合醋中五味子发挥收敛固涩，益气生津，补肾宁心的功效，降低肝脏脂质堆积，提高脂质代谢能力，减轻肝脏损伤，保护 NAFLD 诱导的肝损伤。②地五养肝方中的五味子可抑制肝细胞凋亡、促进肝再生，在脂质、氨基酸代谢方面与方剂其他中药协同产生作用，提高保肝能力。③参麦兰苓汤药中五味子为佐药，助君药提高滋阴之效。

3. 五味子提取物及其各成分治疗 NAFLD 的相关通路

3.1 五味子乙醇提取物（SCE）的过氧化物酶体增殖物激活受体 ∝/γ（PPAR-∝/γ） ） 的和核因子 κB（NF-κB） 信号通路

经研究证明，由 SCE 制成的五酯胶囊（WZ）治疗机制与 SCE 的作用信号通路有关，可保护蛋氨酸 / 胆碱缺乏饮食诱导的脂肪性肝炎。

SCE 的潜在机制涉及 PPAR-α/γ 的上调和 NF-κB 信号通路的下调：MCAD 和 LCAD 是PPAR 的靶基因，它们作为限速酶在 β- 氧化中起关键作用，PPAR、MCAD、LCAD 同时表达，提示过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）可有效改善脂肪肝，（1）PPAR-α 可诱导参与线粒体、过氧化物酶体脂肪酸氧化的基因表达，从而调节肝脏脂质的分解、代谢过程；（2）PPAR-γ 广泛部分在肠道、脂肪组织、肝脏、肺脏等，参与脂肪、巨噬等细胞的分化，还可上调编码参与脂肪酸运输的蛋白质的基因（CD36，脂肪酸结合蛋白 4），抑制脂肪分解，以及使葡萄糖代谢远离氧化（通过丙酮酸脱氢酶抑制），减少多种炎性细胞因子的分泌。

3.2 SCE 激活法尼醇 X 受体 （FXR） 和 G 蛋白偶联受体 5（TGR5） 信号传导

研究指出，FXR/Fgf15 将信号从肠道传递到肝脏，使肝脏内 CYP7A1 呈高表达，促进胆固醇转化为胆汁酸，从而降低肝内脂肪量。SCE 可有效减轻 MCD 饮食诱导的脂肪肝，能作为NAFLD 患者的一种有发展前景意义的治疗方法。

3.3 糖基化终产物（AGE）- 晚期糖基化终产物受体（RAGE）信号通路

AGE － RAGE 信号通路是调控氧化应激和炎症的重要通路，在脂代谢受损促进糖基化终产物 （AGEs） 的生成、胰岛素抵抗中占据了重要地位。AGEs、RAGE 的有效结合能启动细胞内新欢传导，还可参与炎症反应过程，相互影响、相互促进，以刺激激活下游信号通路，使相关细胞因子活化、细胞增殖等，从而造成肝脏脂肪的堆积，引起脂肪肝疾病等其他并发症。因此，认为抑制 AGE-RAGE 信号通路对 NAFLD 具有一定的改善作用 [11]。

3.4 磷脂酰肌醇 3 激酶 / 蛋白激酶 B（PI3K / AKT ）信号转导通路

胰岛素在维持血糖平衡中起到不可或缺的作用，而 PI3K/AKT 信号转导通路可有效调节肝脏胰岛素的糖代谢，抑制糖原分解、脂肪酸氧化，其受体 （IR） 结合胰岛素后既能激发磷酸化反应，又能激活关键下游靶点，上调 PI3K/AKT 信号通路，使肝脏中 IR 呈高表达，从而达到调节机体脂质代谢目的。

3.5 Kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白 1 （KEAP1）- 核因子 E2 相关因子 2（NRF2）- 血红素加氧酶 1（HO-1） 的表达

五味子可以通过下调 NRF2，上调 KEAP1 和下调抗氧化酶（HO-1）的表达等途径发挥药理作用。Keap1 是Nrf2 的一种胞浆抑制蛋白，更是一种重要、关键的转录因子。正常情况下，Keap1、Nrf2 的结合处于抑制状态，以维持其低活性。Maf-S、ARE 的结合处于失活状态，而在应激反应刺激作用下，Nrf2 磷酸化 /Keap1-SH 基团修饰而促进 Keap1、NRF2 的解离，解离后于核内集合，并与 Maf-S 产生反应后形成异二聚体，结合 ARE，NRF2/ARE 导致核基因易位，诱导其下游 HO-1 等高度表达，发挥抗炎、抗氧化作用，更好地改善 NAFLD。

3.6Nrf2、蛋白激酶 B（PKB）的治疗靶点

Nrf2 是一种转录因子，参与了细胞防御氧化应激过程、组织。Nrf2 表达异常改变，可造成细胞对 OS 的耐受程度受到影响，加剧 OS 负面效应，使细胞防御机能下降。原癌基因 C-akt的表达产物是蛋白激酶 B （ PKB/AKT） ，又称为 PKB/AKT，是胰岛素信号通路磷脂酰肌醇 3-激酶 （ PI-3K） 中的关键信号分子。

3.7 五味子中乙氧基五味子醇（DS）关于 3T3-L1 细胞的肝靶向性作用通路

S-lipo 可缓解脂质相关疾病和治疗 NAFLD，被称为封闭磷脂双层球形结构的脂质一种多功能的囊泡递送系统；其中DS 是具有生物活性的苯并环辛二烯木脂素;DS 脂质体用于增强 3T3-L1 细胞的肝靶向性和对脂肪细胞分化的抑制作用，DS（疏水性药物）可有效被运送到 3T3-L1 前脂肪细胞中，进而减少肝内脂肪含量。

3.8 五味子可以阻断核因子NF-κB 及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK） 信号通路

通过减少 NF-κB 转录的表达及其相关 COX-2、1L-1β 和 iNOS 基因的活性，同时激活相关炎症中Net2 调控基因的表达，抑制炎症反应，从而发挥明显的抗炎作用；而MAPK 信号通路可通过影响 P38 MAPK、P-P38 基因的表达作用，产生抗肝炎、保护肝脏、减缓 NAFLD作用。

3.9 内质网应激内质网激酶（PERK）/ 真核生物起始因子2α（eIF2α） 信号通路

PPERK 是一种Ⅰ型跨膜蛋白，分布在内质网，属于 PEK 蛋白家族的重要成员之一，在胰岛素加工中起到重要作用。eIF2α 是一种关键的翻译起始因子，在应对外界刺激过程被认为是内质网应激的重要标志 [12]。在内质网应激状态下，激活的 PERK 能使 eIF2α 的第 51 位丝氨酸磷酸化，并结合蛋白 SREBP-1 进入核内，促进与脂肪酸、TG 合成有关基因转录，造成肝脏脂肪酸的合成、积聚。

4 总结与讨论

近年来，五味子治疗非酒精性脂肪肝取得初步进展，逐渐有更多研究者注意到该领域，大多停留在药理及化学成分层面对 NAFLD 的治疗作用，治疗作用靶点的完整体系尚不完善。目前看来，五味子乙素、多糖的通路研究相对较丰富，但五味子其他成分与靶点及治疗通路的联系在研究领域仍然匮乏，研究方法多为网络药理学研究靶点和建立高脂小鼠模型、检测实验前后相关蛋白含量来构建，未来研究者们可深入对五味子具体成分及对 NAFLD 治疗具体靶点和相关通路联系以及含五味子的复方制剂相关通路，尽管目前五味子调控靶点通路的核心文献较少且尚缺乏权威详尽的研究内容，但期望通过本综述的整理，为更多研究者提供新的思路与方向。经本文总结论述其治疗 NAFLD 的众多机理、信号通路和方法，足以见得其对治疗NAFLD 的显著效果，可预知五味子在将来医药范畴具有良好的发展前景。

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[11] 刘露，刘占奎，吴雪，等 . 狼毒大戟调节 AGE-RAGE 信号通路对肝硬化大鼠炎症反应和纤维化的影响 [J]. 中国老年学杂志，2023，43（15）：3800-3804.

[12] 刘芳薇，鲁丽，唐阳 . 基于 ROCK/NOX4 信号通路探究刺芒柄花素对 2 型糖尿病大鼠内质网应激损伤及肾功能的影响[J]. 中国老年学杂志，2024，44（2） ：397-402.

作者简介：李洪睿（ 2002-） ，女 （ 汉族） ，20 级临床本科生

通信作者：1： 徐博（ 1984—） ，女，（ 汉族） ，硕士，高级实验师，研究方向：中药药理学，硕士;2 ：孙丹（ 1982—） ，女（ 汉族） ，硕士，主管护师，硕士.

基金项目：吉林医药学院省级大学生创新创业训练计划重点资助项目（S202213706005）