硝酸毛果芸香碱滴眼液稳定性提升的处方工艺研究

引言：提高硝酸毛果芸香碱滴眼液的稳定性，对治疗老视有显著作用，老视是一种与年龄增长相关的视力功能障碍，其典型临床特征表现为：晶状体弹性及调节能力逐渐减退，同时伴随睫状肌功能降低，从而导致患者出现明显的视觉疲劳症状。这种生理性退化过程是人体衰老在视觉系统中的主要表现之一[1]。老视患者在日常生活中会出现视力模糊、头痛以及眼睛干涩疲劳等症状，对患者全身性疾病以及身体健康、视力等会产生直接的影响，老视的患病率会因为患者的年龄的增长而增加。因此，通过对硝酸毛果芸香碱滴眼液的稳定性研究，可通过处方工艺的完善，提高硝酸毛果芸香碱滴眼液对老视病症的治疗效果[2]。

1 毛果芸香碱特性分析

毛果芸香碱属于生物碱类受体激动剂，成品呈现黏稠的油状液体，在实际应用中，具备吸湿特性。从化学性质的角度分析，作为叔胺类化合物，毛果芸香碱的质子化铵离子形式具有药理活性。其化学结构特性决定了在碱性条件下可发生水解反应，生成水溶性更好的芸香酸钠盐[3]。该药物作为胆碱能毒蕈碱受体激动剂，其临床作用机制主要表现为：刺激外分泌腺（如汗腺、唾液腺），并直接调节瞳孔大小和眼内压。临床上主要使用其盐酸盐和硝酸盐制剂，通过缩瞳作用发挥显著的老视治疗功效。因此，在对硝酸毛果芸香碱的处方工艺进行优化中，可对处方工艺流程进行优化，进一步提高系统的稳定性，并在工业化生产中，提高毛果芸香碱的临床运用效果[4]。

2 实验方法

2.1 实验目的

为研究硝酸毛果芸香碱处方工艺的实践应用，针对硝酸毛果芸香碱滴眼液的生产工艺进行优化，进一步提高其稳定性，并满足老视病症的治疗需求。

2.2 试剂及仪器选择

在硝酸毛果芸香碱滴眼液稳定性提升的处方工艺研究中，所选仪器设备包含AR223CN 电子天平、FCH202-S 型磁力搅拌器，FE28 pH 计，LHH-250SD 药品稳定性试验箱，电热恒温水浴锅等。

在试剂选择方面，选择硝酸毛果芸香碱滴眼液、硝酸毛果芸香碱、硼酸、枸橼酸钠、氯化钠、苯扎氯铵、氢氧化钠、盐酸、纯化水、聚醚砜滤膜、聚四氟乙烯滤膜、聚偏二氟乙烯滤膜、低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶、聚丙烯药用滴眼剂瓶、浓氨水等。

2.3 实验方法

2.3.1 制剂分析

在对盐酸毛果芸香碱滴眼液的相关信息进行研究中，其处方是盐酸毛果芸香碱 1.25% ，硼酸占比为 1% ，枸橼酸钠占比为 0.015% ，氯化钠占比为 0.08% ，苯扎氯铵占比为 0.0075% ，调节 pH 值为 3.5～5.5 ，性状呈无色澄明液体， pH 值为4.7，含量占比为 102.1% ，有关物质为异毛果芸香碱为 0.76% ，毛果芸香酸占比为 2.74% ，其他最大单杂为 0.13% ，除毛果芸香酸外的总杂质为 0.93% 。为提高处方工艺的实际应用效果，则需要在工业化生产需求下，对处方制剂的处方组成、性状、pH 值以及含量、有关物质等进行检测与分析。性状检测采用目视观察法，pH 值测定严格参照2020 年版《中国药典》通则规定方法执行；渗透压摩尔浓度测定、高效液相色谱法在实际应用中，以水-甲醇混合溶液作为溶剂体系，精密称取适量硝酸毛果芸香碱对照品，用溶剂溶解后定量稀释制备成每 1ml 含 1.0mg 硝酸毛果芸香碱的对照品溶液；供试品溶液制备时，精密量取本品适量，用相同溶剂定量稀释至适宜浓度。在色谱条件优化过程中，采用十八烷基硅烷键合硅胶作为固定相，选用 Welchrom C18 色谱柱进行分析。流动相由甲醇与0.002mol/L 缓冲液组成，该缓冲液的配制方法是取 25% 氢氧化四丁基铵水溶液 2.08g 和磷酸二氢铵 0.230g ，加水定容至 1000ml 溶解混匀。在对有关物质进行测定的过程中，则是通过精密量取本品适量，并通过溶剂进行定量稀释。

系统适应性溶液则需要选择对照品溶液 5ml，加浓氨水溶液 0.1ml ，水浴加热 30min ，放冷后，用水将其稀释至 25ml ，摇匀，取 3ml 用水稀释，并进行摇匀。色谱条件则是通过缓冲溶液以及磷酸二氢铵等，创建色谱条件，重点对毛果芸香酸、异毛果芸香碱、毛果芸香碱的出峰过程进行检验与分析。

2.3.2 处方分析

盐酸毛果芸香碱、硼酸、枸橼酸钠、氯化钠、苯扎氯铵的处方工艺应考虑提取的质量以及综合收益，因此，在实际处理的过程中，可以通过处方处理工艺，实现盐酸毛果芸香碱的提取，经提取处理后，可确保其有效成分浓度与毛果芸香碱基准浓度保持稳定。基于分子量换算，1.25% 浓度的盐酸毛果芸香碱相当于 1.38% 浓度的硝酸毛果芸香碱，在此转换过程中，其他处方组分均维持原有配比不变。

2.3.3 处理工艺

在制备硝酸毛果芸香碱滴眼液时，可将处方中的各组分按顺序加入纯化水中并搅拌至完全溶解。待溶液澄清后，测定其 pH 值，必要时使用氢氧化钠溶液进行精确调节，使最终pH 值达到工艺规定的标准范围。完成pH 数值控制后，可通过聚醚砜滤膜材质进行过滤，并利用 5ml规格的低密度聚乙烯药用滴眼瓶进行灌装，灌装量为 3ml. 。

2.3.4 温度控制

因原料本身对于温度比较敏感，如果温度变化比较明显，原料的配液性状、pH 值以及有关物质的含量等会受到直接的影响，所以，在实际处理的过程中，则需要将配液的温度控制在20^∘C ，静置24h 后，配液的相关检测指标有明显差异。在温度数字达到40℃状态下，24h 后的杂质会出现增加的情况。因此，结合实际处理需求，在配液配制的过程中，需要将温度控制在20℃。

2.3.5 不同 pH 值分析

pH 数值的不同对制剂的温度变化会产生直接的影响，所以，在对 pH 的控制范围进行分析中，可以将其控制在 3.5～5.5 之间，而且研究还进行了高温强光加速试验，将样品置于 50℃条件下持续光照 10 天。通过对比 0 天初始状态，考察样品性状、pH 值、有关物质含量及渗透压摩尔浓度等关键指标的变化情况。结果显示，经过10 天光照处理后，上述各项指标均未出现显著变化，表明样品具有良好的光热稳定性，且pH 值有下降的趋势，有关物质含量则是有增加的趋势。

2.3.6 相容性分析

针对聚醚砜、聚四氟乙烯和聚偏二氟乙烯三种滤膜材质与药液的相容性进行系统分析，发现对比药液在过滤前后及滤膜浸泡 24 小时后的关键质量属性，包括性状、pH 值、有关物质和含量等指标，结果显示各材质滤膜与药液接触后均未引起上述参数的显著变化。实验数据表明，这三种高分子滤膜材料与受试药液具有良好的相容性特征。而且，在浸泡的过程中，滤膜的外观完整无破损，不同材质的滤膜与溶液之间的相容性相对稳定。综合对比分析结果如表1 所示。

3 讨论

硝酸毛果芸香碱滴眼液的稳定性提升对提高其应用效果有促进作用，在对硝酸毛果芸香碱滴眼液的处方工艺进行调节中，可通过其创新性作用机制，调节睫状肌，收缩并改善老视患者的眼机体功能。在对硝酸毛果芸香碱滴眼液的处方工艺进行研究中，2021 年，美国FDA 批准了首个 1.25% 毛果芸香碱滴眼液，进一步提高了老视药物的治疗水平。从国内现有研究的角度分析，目前国内尚未有同类产品上市，开展硝酸毛果芸香碱滴眼液的处方工艺研究具有重要的临床价值和市场前景。在对硝酸毛果芸香碱滴眼液的稳定性进行研究中，可对处方工艺的全流程进行完善，并通过制剂工艺流程的优化，提高硝酸毛果芸香碱滴眼液的整体稳定性。

在本次实验研究中，以已上市的盐酸毛果芸香碱滴眼液原研制剂为参考标准，重点解决硝酸盐形式在工业化生产中的关键技术难点。通过系统的处方筛选和工艺优化，建立了符合工业化生产要求的制备工艺，为后续申报注册和产业化转化奠定基础。在实验过程中发现，配液温度对杂质生成具有显著影响，而且，当温度超过25℃时，加速试验（40℃）1 个月后杂质总量会增加约 0.5% ，因此，通过设计正交试验，确定最佳配液温度为 20^∘C 。此外，将硝酸毛果芸香碱滴眼液的pH 值控制在 3.5-5.5 范围内能有效提升制剂的稳定性，该设定参考了原研制剂的pH 参数。实验证实，不同材质的滤膜对过滤工艺效果影响不显著。该制剂所选用的辅料易于获取，处理工艺简便，具有良好的工业化生产可行性。这一优化方案不仅显著改善了滴眼液的稳定性，更提升了其临床应用价值。为实现产业化发展，在优化生产工艺流程中，其基本如下：

原料称量→缓冲液配制（20℃）→主药溶解→pH 调节→补液定容→充氮保护→过滤除菌

根据上述流程，可针对处方工艺的综合优化，对技术应用方式以及质量控制等进行调控，提高处方工艺水平。在完善工业化生产机制的过程中，可通过处方工艺的优化，满足老视病症治疗的差异化需求。

结论：硝酸毛果芸香碱滴眼液稳定性提升的处方工艺的研究中，完善制剂工艺以及流程，可实现产业化转化，而且，硝酸毛果芸香碱滴眼液的整体稳定性得到了相对提升。通过科学处方设计以及工艺控制，可对硝酸毛果芸香碱滴眼液的整体稳定性进行控制，有效解决产品的质量问题。在后续的研究中，可结合综合发展需求，从温度变化控制以及纳米晶技术应用的角度进行探索，在整合技术资源的前提下，可提高硝酸毛果芸香碱滴眼液的工业化生产水平。

参考文献：

[1]曹馨予,官瑞丽,朱骁拯,等.毛果芸香碱促汗法定量测定低氧暴露动物出汗情况的研究[J].空军军医大学学报,2024,45(05):516-520.

[2]麦尔哈巴·麦麦提艾力,许少全,李婧,等.毛果芸香碱减轻对乙酰氨基酚所致肝损伤的作用及机制研究[J].新疆医科大学学报,2024,47(03):398-402.

[3]王邢琦,王婷,许金红,等.新型眼用硝酸毛果芸香碱六角液晶凝胶的制备和评价[J].中国药学杂志,2022,57(04):284-294.

[4]郑占伟,张晴,于兰,等.HPLC 法测定硝酸毛果芸香碱眼用凝胶的含量[J].化工管理,2018,(10):60-61.