关于研究中心在管理可疑的非预期严重不良反应过程中的几点思考

背景：严重不良事件（SAE），指受试者接受试验用药品后出现死亡、危及生命、永久或者严重的残疾或者功能丧失、受试者需要住院治疗或者延长住院时间，以及先天性异常或者出生缺陷等不良医学事件。可疑且非预期严重不良反应 (SUSAR)，指临床表现的性质和严重程度超出了试验药物研究者手册、已上市药品的说明书或者产品特性摘要等已有资料信息的可疑并且非预期的严重不良反应。2018 年 01 月 25 日，原国家食品药品监督管理总局发布《关于适用国际人用药品注册技术协调会二级指导原则的公告》（2018 年第 10 号），决定适用五个国际人用药品注册技术协调会（ICH）二级指导原则，其中自 2018年 5 月 1 日起，药物临床研究期间报告严重且非预期的药品不良反应适用《E2A ：临床安全数据的管理：快速报告的定义和标准》《M1 ：监管活动医学词典（MedDRA）》和《E2B（R3）：临床安全数据的管理：个例安全报告传输的数据元素》。 随后药品审评中心在 2018 年 4 月 27 日发布药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序，明确了我过临床试验中非预期严重不良事件的定义、报告范围、报告时限及具体报告流程及要求。 虽然申请人是药物临床试验安全性信息监测与非预期严重不良反应报告的责任主体，但是作为依规参与临床试验医疗机构及其相关研究或管理角色、作为受试者保护的一线人员，如何各司其责保护好受试者，和申请人一起保障临床试验数据的可靠性，这是一直需要关注和总结的。

研究中心相关角色在SUSAR 管理中应注意的事项

一、研究者

这里的研究者指的是项目的主要研究者、其次是参与试验的研究医生。 ① 受试者筛选前：主要研究者在决定是否参与研究时或参与方案讨论室时就必须关注研究的前期数据，知晓药物可能得不良反应和或不良事件，评估受试者的风险与获益是否在可控范围；而参与到研究具体过程中的研究医生在项目启动会上应该掌握试验可能的风险及解决措施，例如药物治疗，剂量调整，停药方案等；掌握严重不良事件及非预期严重不良事件的报告流程及具体要求。 ② 受试者随访过程中：研究者作为试验方案的主要实施人，关于试验可能得风险要充分告知受试者。 ③ 当研究者向申办者报告严重不良事件后要跟进申办者对严重不良事件的评估，如果是判为非预期的严重不良事件，要主要按照时限要求接受报告且根据机构和伦理的要求递交到管理部门，并持续跟进受试者情况，及时填写随访报告，直至有明确转归。 ④ 申办递交的 SUSAR 或者 DUSAR 都是关乎受试者安全信息的重要资料，研究者应重点关注，而不是不了解具体内容形式上签字递交。

二、伦理委员会

伦理委员会作为受试者保护的最重要途径之一，从项目实施前中后均应重点关注受试者严重不良事件。 ① 根据《药物临床试验质量管理规范》2020 版，第十二条十一点，伦理委员会应当关注并明确要求研究者及时报告所有可疑且非预期严重不良反应，虽然法规明确了要求，为了更好地落地，伦理委员会应该将这一条写进制度或标准操作规程，写明具体的报告要求。 ② 实施过程中，针对研究者递交的 SUSAR 报告，须审核其递交时效是否合规，SUSAR 报告内容是否齐全，评判理由是否充分，处理是否合理，受试者是否得到合适的处理；针对哪些 SUSAR 可以快审，哪些需要会审，伦理委员会应有明确要求；进行必要的实地访谈和检查，关注试验现场对SUSAR 的医疗记录，了解其发现、处理、报告、随访过程的合规合理性，和研究者现场沟通，促进安全性数据的规范管理；跟进审查其随访结果，必要时可因为风险暂停或终止临床试验。 ③ 试验结束申请伦理审查结题时，伦理委员会也应当关注所有的 SUSAR 是否跟踪结束，处理得当。

三、临床试验机构办公室

① 机构办公室作为研究中心临床试验主要管理部门，首先应该根据相关规范制定合适的制度和标准操作规程，关于SUSAR，应该建立完善管理及报告流程，明确各类安全性数据的处理、报告流程，并对相关人员进行培训 。 ② 试验过程中应关注项目中的严重不良事件，申办者判断为 SUSAR 的，应该关注其报告和随访情况，而不是被动的接收、备案即可，有些报告可能在递交过程中超时；或者报告内容填写不准确或者不完善，例如有些递交的是 SUSAR 报告，但是评估内容只是写了同意研究者关于严重不良事件的相关性报告；或者有些严重不良事件的相关性是无法判断或者研究者和申办者不一致时，研究者未按规定报告；无论是SAE 还是SUSAR, 作为管理和协调部门还应关注的是相关费用的及时处理，一般申办者报销或者保险报销的流程和失效是满足不了受试者治疗或需求的，机构办公室应该在合同环节就做好不良事件费用处理的各种情况及流程预估，保证患者及时得到治疗，不因为费用问题产生受试者不满； ③ 在受试者都出组或者关中心是，机构办除了确认所有 SUSAR 的跟踪结果、确认所有费用处理得当，也应该关注受试者后续是否有和需求，因为受试者可能因为 SAE 或SUS 产生疑惑或顾虑而引起纠纷，甚至肿瘤受试者出租后不久去世也会归因到这件事上。

四、临床试验协调员（CRC）

在临床试验过程中，虽然临床试验协调员不能参与医学相关的判断和食物，但是在沟通协调、问题关注、受试者管理方面是很重要的，在 SUSAR 管理中，CRC 应该做到①在安全事件管理中，无论大大小小的事件，临床试验协调员有责任提醒研究者及时、规范地处理、记录和报告不良事件； ② 对于严重严重不良反应需要和研究者协商及时完成报告后及时递交给申办方，对于机构和伦理委员会除了及时（一般 24 小时内）首次报告，如果是电子版先报了，一定要在规定时间内递交纸质版，而不是认为电子版交了纸质版没有时限要求。③ 当申办者递交 SUSAR 到中心后，通常需要 CRC 协助签字递交，CRC 应该尽快找主要研究者签字递交，并交代清楚递交的内容，不能只是形式递交，不要忽略了机构和伦理的纸质版递交时限，不能自身的工作繁忙影响 SUSAR 的递交。④ SUSAR 递交后，应跟进伦理审查的结果或意见，并和研究者沟通知晓受试者下一步的管理措施。 ⑤ CRC 作为协助管理受试者的一线人员，知晓受试者个人及大概家庭情况，应该协助研究者和机构关注其在临床试验方面的疑惑或情绪，避免因为不良事件相关问题处理不及时引起纠纷。

五、监查员

虽然监查工作是事后核对，但是不良事件的管理是监查的重点内容，从处理、记录、报告、随访等环节应该进行复核，是否符合临床试验方案要求及规范。且作为研究中心和申办者之间的重要沟通桥梁，监查员有责任在 SUSAR 的管理中积极与申办者药物警戒部门和研究者保持良好沟通，协助研究者积极处理不良事件引起的疑惑或争议或赔偿等。

讨论：2020 版 GCP 对“可疑的非预期的严重不良反应”报告的时限和报告形式并没有具体的规定，按照 2018 年 04 月药品审评中心发布的《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》及后发布的两次常见问答文件中要求总结为：1. 对于致死或危及生命的非预期严重不良反应，申请人应在首次获知后尽快报告，但不得超过 7 天，并在随后的 8 天内报告、完善随访信息。申请人首次获知当天为第0 天。

2. 对于非致死或危及生命的非预期严重不良反应，申请人应在首次获知后尽快报告，但不得超过 15 天。  申请人作为数据最终责任人、也是评判是否为SUSAR 的第一责任人，通常会按照7+8 的时限要求报告给监管部门和研究者；但是一般 7+8 是对申请人报告给监管部门的明确要求，那么对于研究中心也是7+8 的话，是以研究者收到为结束时间还是机构和伦理收到研究者的递交的时间为准，是申办方的电子版送达邮箱还是必须是研究者收到阅读签收后递交纸质版到机构和伦理才是完成。所以在研究中心这一环，要明确规定 SUSAR 递交时限的具体意义及形式。

总结：

SUSAR 是新药临床试验安全性数据的重要环节，是作为新药申报的关键参考依据，虽然试验申请人是数据质量的最终负责人，SUSAR 的评价和主要汇总分析人也是申请人，但是研究中心作为受试者安全保障的一线人员，也是数据质量的第一操作人员，必须理解及认可申请人的试验方案、掌握研究者手册，按要求履行作为医生及研究者的第一责任和义务。SUSAR 的报告内容、时限、跟踪随访等整体事件需要参与研究和管理的人员共同努力。必须从机构及项目层面建立完善可行的报告体系及流程，强化沟通与协作，定期自查与总结、有风险控制与应对措施才能保障受试者安全与权益、保证临床试验质量与数据的可靠性。

参考文献：

[1]《药物临床试验质量管理规范》2020 版

[2]《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》2018 年04 月

[3] 曹 烨、陈文娜、吴跃翰 等；新版 GCP 施行后临床试验机构严重不良事件／可疑非预期严重不良反应报告现状分析与建议；中国新药杂志2021 年第30 卷第 10 期

李敏 女 1992 年生人 籍贯: 贵州 学历：大学本科 主管药师研究方向：新药临床试验管理