中药复方制剂药代动力学研究进展及研发启示

引言

中药药代动力学（pharmacokinetics of traditional Chinese medicines）是在中医理论指导下，利用动力学的原理与数学处理方法，定量描述中药有效成分、有效部位、单味中药和中药复方在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态变化规律，即研究给药后体内中药活性成分的位置、数量、疗效与时间之间关系的学科。中药药代动力学是中药学与药代动力学相互融合形成的新兴交叉学科。中药药代动力学也是一门应用性较强的学科，其可为系统阐明中药药效物质、作用机制和用药风险提供关键支撑数据，也为探索中药组方原理、设计及优选中药给药方案、中成药大品种科技提升及中药新药开发提供有效途径和科学依据。

1 基于肝肠处置的中药药代动力学研究进展

肝脏作为药物代谢的核心器官，其丰富的代谢酶系统与肠道菌群共同构成了中药成分生物转化的关键场所。朱丽君 [1]（2024）等人研究表明，黄酮类、生物碱等典型中药成分在肝脏中经历Ⅰ相和Ⅱ相代谢后，其代谢产物往往通过胆汁排泄进入肠道，在肠道菌群作用下发生水解、还原等反应，形成具有不同生物活性的次级代谢物。这种肝肠循环不仅延长了活性成分的体内滞留时间，更通过肠肝轴调控改变了原形药物的生物利用度。例如黄芩苷经肠道菌群代谢生成的黄芩素，其抗炎活性显著高于原形药物。现代分析技术的进步使得研究者能够通过离体肝灌流、肠外翻囊等实验模型，结合 LC-MS/MS 等高灵敏度检测手段，精准追踪中药成分在肝肠系统中的动态变化。值得注意的是，肝肠处置研究正从单一成分向多成分相互作用拓展，如甘草酸对三萜类成分肝首过效应的调控作用，揭示了复方配伍影响药代行为的深层机制。然而当前研究仍面临肠道菌群个体差异大、代谢表型难以标准化等挑战[2]，这要求未来研究需建立更接近人体真实环境的仿生系统。

2 中药“多成分”和“多药”药代动力学研究进展

现代研究逐渐揭示，中药复方中各类成分并非独立代谢，而是通过复杂的药代动力学互作形成动态平衡网络。这种互作主要体现在三个方面：首先是成分间对代谢酶的竞争性抑制或诱导，如葛根素可抑制 CYP3A4 活性，从而延缓同方中其他成分的代谢清除；其次是转运体介导的协同吸收，某些小分子成分可通过改变细胞膜流动性促进大分子成分的跨膜转运；最后是血浆蛋白结合位点竞争导致的游离浓度变化。针对这种复杂性，刘丹 [3]（2025）等人研究中提示，现阶段已有研究者开发了群体药代动力学模型、生理药代动力学模型等数学工具，结合正交试验设计，逐步解析多成分体系的暴露- 效应关系。特别值得关注的是“多药”药代研究范式的兴起，该范式不再孤立考察单个成分，而是将复方视为整体，通过建立谱效关系模型，识别关键药效贡献成分群。例如对安宫牛黄丸的研究发现，胆酸类成分与重金属离子的共转运过程直接影响其神经保护作用的起效时间。这种整体观的研究思路为阐明中药“多成分- 多靶点”作用本质提供了方法论支撑。

3 深度整合药代和药效研究的中药药效物质基础研究进展

传统研究常将两者割裂，导致体外活性成分难以解释体内实际药效。当前研究趋势强调建立“暴露 - 效应”动态关联模型，通过实时监测血药浓度与生物标志物变化，锁定真正起效的物质形态。微透析技术的应用使得研究者能够同步获取靶组织中的药物浓度与药效分子事件，如丹参酮类成分在心肌组织的分布特征与其抗缺血作用的时空一致性验证。在方法学层面，基于生理的药代 - 药效耦合模型（PBPK-PD）表现出独特优势，其通过整合器官血流速率、组织分配系数等生理参数，预测成分在效应部位的动态过程。傅春燕等 [4]（2021）研究发现，许多中药成分的代谢产物比原形药物具有更强活性，如人参皂苷 Rb1 经肠道代谢后生成的 Compound K 才是真正的抗肿瘤效应物质。这提示单纯研究原形成分的药代特征可能存在根本性偏差。最新进展还包括将药代参数纳入网络药理学分析，通过计算关键成分的靶点占据率，区分直接作用成分与调节性成分。这种整合研究策略不仅提高了药效物质辨识的准确性，更为优化给药方案提供了理论依据。

4 基于组学技术的中药药代动力学研究进展

组学技术的引入为破解中药复方多维度代谢网络提供了革命性研究工具。代谢组学通过追踪内源性小分子变化，可直观反映中药成分对机体代谢通路的整体调控，其与药代动力学的结合形成了“外源药物 - 内源代谢”的双向研究模式。例如黄连解毒汤干预下的色氨酸代谢重编程现象，揭示了该方通过调节犬尿氨酸通路影响药效的深层机制[5]。蛋白质组学则从酶表达层面阐释代谢差异，定量分析 CYP450 酶亚型的表达丰度变化，成功预测了六味地黄丸中莫诺苷在不同个体中的代谢速率差异。转录组学与表观遗传学的联合应用更进一步，发现某些中药成分可通过调控核受体（如 PXR、CAR）的激活状态，诱导代谢酶基因的差异性表达。这种多组学整合策略突破了传统药代研究仅关注外源化合物浓度的局限，将宿主响应纳入分析框架。谯茹等人[6]（2024）的研究中表示，空间代谢组学与单细胞测序技术的结合，使得在亚器官甚至细胞器水平解析成分分布成为可能，如已观察到三七总皂苷在脑区特异性积累与血脑屏障转运体分布的密切关联。然而，海量数据的解读仍面临挑战，需要开发更智能的生物信息学算法来识别关键节点，这也将成为未来技术突破的重要方向。

5 药物代谢酶与转运体结构生物学研究进展

结构生物学的突破性进展为理解中药成分与代谢系统的分子互作提供了原子级视角。冷冻电镜技术的成熟使得研究者能够捕获代谢酶 - 药物复合物的瞬时构象，解析出 CYP3A4 与黄酮类成分结合的精确位点，发现其活性口袋的柔性区域可适应性容纳不同结构特征的配体。这种结构动态性完美解释了为何同一酶能代谢结构迥异的中药成分。在转运体研究方面，ABC 家族蛋白的晶体结构解析揭示了中药成分外排泵的变构调节机制，如川芎嗪通过结合 P-糖蛋白的核苷酸结合域而非传统底位，实现竞争性抑制而不影响其他药物转运。更值得关注的是人工智能辅助的分子动力学模拟技术，其可模拟毫秒级的蛋白质构象变化，预测出葛根素与 UGT1A1 的长时间尺度结合模式，这与传统晶体学获得的静态结构形成互补。这些发现直接指导了中药配伍的理性设计——通过选择不竞争相同酶结合亚位点的成分组合，可显著降低代谢冲突风险。近期研究还发现，某些中药成分可作为“分子胶”稳定代谢酶的四级结构，如银杏内酯 B 可增强 GSTπ 二聚体稳定性，这种非经典调控方式为理解中药对代谢系统的长效调节提供了新思路。

6 中药复方制剂药代动力学研发启示与展望

当前研究不仅揭示了复方多成分体系的复杂代谢规律，更重要的是为中药现代化提供了科学依据和方法学支撑。从现有研究成果中可以提炼出三个维度的研发启示：首先是研究范式的转型，需要建立符合中药特点的“整体 - 局部”双重分析框架。整体层面应重视复方化学成分组的协同暴露特征，通过建立谱动学模型识别关键药效贡献成分群；局部层面则需聚焦成分间代谢互作的分子机制，特别是对 CYP450 酶系和转运体网络的调控作用。这种双重分析避免了传统研究将复方简单拆解为单一成分的局限性，例如刘伟婷等 [7] 对桂枝茯苓丸的研究显示，其抗炎效果并非依赖某个成分的高暴露量，而是多种中等浓度成分通过代谢互补形成的网络效应。

多模态研究平台的构建将突破当前技术瓶颈，这包括将器官芯片与质谱成像联用实现代谢过程可视化，开发可同步监测百种成分的实时传感系统，以及应用人工智能预测复杂基质中的成分代谢命运。特别值得关注的是类器官培养技术的突破，人源化肝脏类器官已能稳定维持 CYP 酶活性达 28 天，为长期观察中药成分代谢提供了理想模型 [8]。在数据分析层面，基于深度学习的药代 - 药效关联模型可整合基因组、代谢组等多维数据，准确预测不同人群的药效响应差异。这种技术整合不是简单的叠加，而是通过建立标准化数据接口，形成从实验设计到结果解析的闭环系统，如近期建立的 " 中药代谢研究协作网络 " 已实现 17 个实验室数据的跨平台比对。

此外，传统“经验 - 验证”的研发模式应转向“预测 - 优化 - 验证”的理性设计路径。在制剂工艺阶段，可基于关键成分的溶解性、渗透性数据，采用质量源于设计（QbD）理念优化提取工艺；在质量控制环节，除常规指标成分外，需增加代谢稳定性评价参数，如建立胆酸类成分的肠菌代谢速率质控标准；在临床应用中，应开发伴随诊断试剂盒检测患者代谢表型，实现个体化给药。孙佳彬等人 [9]（2023）的研究中有关银杏叶制剂的研发历程的表述也印证了这一策略的价值——通过锁定槲皮素葡萄糖醛酸结合物作为活性形式，重新设计了提取工艺和质控标准，使产品生物利用度提升3 倍。

面向未来，中药复方药代动力学研究将呈现四个关键发展方向：微观层面，代谢表观调控机制的解析将成为重点。最新研究发现，某些中药成分可通过 DNA 甲基化修饰长效调节代谢酶表达，这种效应可能持续数周，这为解释中药的累积药效提供了新视角。中观层面，建立动态药代 - 药效关联模型是突破点。通过将 PBPK 模型与定量系统药理学（QSP）结合，可模拟成分在靶组织的时空分布与效应分子网络的互动过程，如已成功应用于预测丹参酮在缺血心肌中的保护作用时程。宏观层面，真实世界数据与临床试验的融合将加速研究转化。应用穿戴式设备连续监测患者生理参数，结合群体药代动力学分析，可发现传统试验难以捕捉的个体差异规律。最后在方法论层面，需要建立中药特色的评价标准体系。这包括制定复方成分系统暴露的评价指南，开发适用于多成分药效评估的 PK-PD 建模软件，以及形成行业共识的代谢相互作用风险评估框架。

7 结语

中药复方药代动力学研究从单一成分分析迈向多组分系统整合，标志着中医药现代化研究进入新阶段。当前成果不仅深化了对复方代谢规律的科学认知，更通过技术方法的创新为质量控制和临床优化提供了工具支持。面对复杂成分体系的动态互作与个体化差异，仍需进一步发展高灵敏分析技术、智能化数据处理模型和标准化评价体系。未来研究应注重中医药理论与现代科技的深度融合，通过多学科协作破解复方协同效应的本质规律。

参考文献：

[1] 朱丽君, 何卓儒, 王彩艳, 卢丹逸, 杨军令, 贾伟伟, 程晨, 王宇彤, 杨柳, 陈志鹏,吴宝剑 , 张荣 , 李川 , 刘中秋 . 中药药代动力学发展史和前沿研究进展 [J]. 广州中医药大学学报 ,2024,41(10):2746-2757.

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