骨髓间充质干细胞移植治疗心梗后心力衰竭研究进展

摘要：心力衰竭（HF）是心肌梗死（MI）后常见的严重并发症，给患者的生活质量和生存率带来了巨大影响。近年来，骨髓间充质干细胞（MSCs）作为一种潜在的细胞治疗策略，展现了在改善心功能和促进心脏修复方面的巨大潜力。本文综述了骨髓间充质干细胞的基础研究及其在心梗后心力衰竭治疗中的应用进展，重点探讨了骨髓间充质干细胞的分离、纯化、培养过程及其通过分化、促进血管新生、旁分泌机制和免疫调节等多重机制改善心功能的作用，并分析了当前研究中的问题与未来发展方向。

关键词：骨髓间充质干细胞；心肌梗死；心力衰竭；细胞治疗；心功能恢复；免疫调节

心力衰竭（HF）是由心脏结构和功能的异常导致的一个临床症候群，具有高发病率和高死亡率。心肌梗死（MI）是导致心力衰竭的主要原因之一，心肌损伤后，心肌无法自我修复，导致心功能逐渐下降[1]。近年来，细胞治疗作为一种新兴的治疗手段，受到了广泛关注。骨髓间充质干细胞（MSCs）因其良好的分化潜能、免疫调节能力及低免疫排斥反应，被认为在心梗后心力衰竭的治疗中具有巨大的前景。本文将从骨髓间充质干细胞的基本特性出发，详细介绍其在改善心功能方面的机制，并探讨存在的挑战和未来的研究方向。

1 骨髓间充质干细胞

骨髓间充质干细胞（MSCs）是一类具有自我更新能力和多向分化潜能的成体干细胞，能够分化为骨、软骨、脂肪等多种细胞类型。MSCs来源广泛，除骨髓外，还可以从脂肪、脐带、牙髓等组织中分离得到。MSCs的特性使其成为组织修复、再生医学和免疫调节的重要研究对象。研究表明[2]，MSCs在心血管疾病中的应用，尤其是在心肌梗死后心力衰竭的治疗中，展现了其独特的优势。

2 骨髓间充质干细胞改善心功能的机制

骨髓间充质干细胞（MSCs）在心梗后心力衰竭的治疗中，通过多种机制促进心脏功能的恢复。研究表明，MSCs通过分化为心肌细胞、促进血管新生、旁分泌机制和免疫调节作用等途径，显著改善心肌的修复和再生。

2.1  MSCs分化为心肌细胞

MSCs具有多向分化潜力，在适当的条件下可以分化为心肌细胞。这一机制在心梗后心力衰竭的治疗中具有重要的临床应用价值。MSC分化为心肌细胞的过程主要依赖于细胞外基质、特定生长因子和细胞间相互作用的刺激。研究表明，MSCs通过与心肌组织相互作用，能够在特定的微环境下获得心肌特征Cs可通过转录因子和细胞因子的作用，直接分化为心肌细胞。通过在体外培养中添加特定的生长因子（如心脏特异性转录因子GATA-4、MEF2C等），研究人员成功诱导MSCs分化为心肌样细胞，这些细胞具备心肌细胞的电生理特性 。另一方面，动物明，移植的MSCs可以通过表达心肌特异性标志物（如肌动蛋白、心肌肌球蛋白等），促进受损心肌的修复[3]。然而，虽然MSCs具有向心肌分化率相对较低，这在临床应用中仍然是一个挑战。为此，研究者正致力于通过基因编辑技术、组织工程和生物材料等手段，优化MSC的分化条件，以提高其分化为心肌细胞的效率和功能。

2.2  MSCs促进血管新生

心梗后，心肌缺血和缺氧导致心肌细胞损伤和死亡，血管新生成为心脏修复的关键过程之一。MSCs通过分泌血管内皮生长因子（VEGF）、基本纤维蛋白生长因子（bFGF）、平滑肌细胞生长因子（PDGF）等促血管新生的因子，能够有效促进缺血区域的血管再生。研究表明，MSCs能够在特定的微环境中分化为内皮细胞，这些分化后的内皮细胞能够形成管状结构，促进新生血管的形成。MSCs分泌的细作用于局部组织，促进内皮细胞的增殖和迁移，从而促进新血管的形成。MSCs通过激活HIF-1α（缺氧诱导因子）途径，增强缺氧区域的血管生成。MSCs通过血管内皮生长因子的分泌，能够增加局部微循环，进一步促进心脏缺血区域的血液供应[4]。

2.3  MSCs的旁分泌机制

MSCs通过旁分泌机制在心梗后心力衰竭的治疗中发挥重要作用。MSCs不直接分化为心肌或血管细胞，而是通过分泌多种细胞因子、外泌体及微小RNA等，间接促进心脏修复和功能恢复。研究表明[5]，MSCs通过其分泌的外泌体（Exosomes）和可溶性因子，能够调节受损心肌细胞的存活、增殖和凋亡。

MSCs通过分泌包括VEGF、bFGF、HGF、IGF等在修复和新生血管的形成。MSCs分泌的外泌体包含丰富的miRNA、蛋白质和脂质，能够通过与受损组织细胞的相互作用，调节心肌细胞的应激反应、修复损伤和减明，外泌体通过抑制心肌细胞的氧化应激反应和改善细胞代谢，显著提升心肌功能。MSCs通过旁分泌机制在免疫调节中发挥重要作用，调节免疫细胞的脏的进一步损伤 。

2.4  MSCs的免疫调节作用

MSCs具有广泛梗后心力衰竭的治疗中尤为重要。MSCs能够通过多种机制抑制免疫系统的过度反应，减少心肌的免疫损伤，改善心脏的功能和结构。MSCs能够通过直接与T细胞相互作用，抑制T细胞的增殖和活化，从而减少心脏局部的免疫反应。研究表明，MSCs通过表达PD-L1（程序性死亡配体1）和IDO（吲哚胺-2，3-双加氧酶）等免疫抑制因子，抑制了T细胞的功能。MSCs可以调节巨噬细胞的极化状态，使其从M1型（促炎型）转化为M2心肌局部的炎症反应，促进组织修复。研究还发现，MSCs通过调节B细胞的活化和抗体产生，减少了抗体介导的心肌损伤。

3 存在的问题和展望

尽管MSCs在心梗后心力衰竭的治疗中展现出巨大潜力，但目前仍面临许多挑战，移植后的MSCs在心脏组织中的存活率较低，如何提高细胞的存活率和集聚在受损区域仍是一个重要问题。四川省人民医院老年心血管团队，在四川省科技厅重点研发计划（重大科技专项）（编号：2022YFS0154）支持下进行了“miR-133a转染的骨髓间充质干细胞移植改善心梗后心力衰竭的机制研究”，研究发现，miR-133a转染组的MSCs在缺血心肌中的存活率明显高于对照组，miR-133a转染使移植MSCs的存活率从不足20%，提高到了61.4%。另外，移植miR-133a转染MSCs的心肌梗死大鼠，其左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）从28%提高至52%，心功能得到显著改善。但是目前的研究多集中于细胞及动物实验，MSCs治疗心梗的临床效果尚不明确，需要进一步的临床试验来评估其疗效。

参考文献

[1]韩敦正，覃小洲，潘秀娣，等.凋亡诱导因子基因敲减对骨髓间充质干细胞移植治疗心肌梗死的影响[J].中国组织工程研究，2024，28（25）：3967-3973.

[2]郑欣瑞，许燕楠，王丹阳，等.骨髓巨噬细胞M2亚型共培养后的骨髓间充质干细胞移植治疗肝硬化大鼠模型的效果分析[J].临床肝胆病杂志，2024，40（1）：96-103.

[3]张敏，娄国，付常喜.有氧运动预适应改善骨髓间充质干细胞治疗急性心肌梗死的效果[J].中国组织工程研究，2024，28（25）：3988-3993.

[4]袁华静，薛一涛.基于心肾相交理论的骨髓间充质干细胞治疗心力衰竭概述[J].山东中医药大学学报，2023，47（1）：106-110.

[5]林峰，程玲，高勇，等.透明质酸水凝胶包裹骨髓间充质干细胞改善心肌梗死大鼠的心功能（Ⅲ）[J].中国组织工程研究，2024，28（3）：355-359.

【基金项目】四川省科技厅重点研发计划（重大科技专项）（编号：2022YFS0154）